Інструкція

для медичного застосування препарату

ПЛАТИСАН 10

ПЛАТИСАН 50

(PLATISAN 10)

(PLATISAN 50)

Склад:

діюча речовина: цисплатин;

1 мл концентрату містить цисплатину 1 мг;

1 флакон містить цисплатину 10 мг або 50 мг (1 мг/мл);

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію хлорид, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева концентрована, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Сполуки платини.

Код АТС L01X A01.

Клінічні характеристики.

Показання.

Поширені або метастатичні злоякісні пухлини, зокрема рак яєчка (як паліативний засіб та у комплексі лікувальної поліхіміотерапії), рак яєчника (ІІІ і IV стадій), плоскоклітинна епітеліома голови та шиї (як паліативний засіб).

У вигляді монотерапії або в комбінації з іншими антинеопластичними засобами.

Рак легенів, рак уротелію, цервікальні пухлини.

Протипоказання.

Цисплатин протипоказаний пацієнтам:

з гіперчутливістю до активної речовини або інших препаратів, що містять платину;

з порушеннями функції нирок;

у дегідратованому стані (гідратація перед лікуванням і після нього необхідна для запобігання серйозним порушенням функції нирок);

з пригніченою функцією кісткового мозку;

з порушеннями слуху;

з нейропатією, спричиненою цисплатином;

у період вагітності та годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Розчин для ін’єкцій 1 мг/мл перед застосуванням необхідно розвести в асептичних умовах. Розчин для інфузій можна вводити лише шляхом внутрішньовенного вливання.

При приготуванні розчину препарату і його введенні не можна застосовувати інструменти з частинами, що містять алюміній, якщо вони можуть контактувати з препаратом (це стосується систем для внутрішньовенних вливань, голок, катетерів, шприців тощо).

Інфузійні розчини повинні готуватися в асептичних умовах.

Для розведення концентрату можуть використовуватися:

0,9 % розчин натрію хлориду;

суміш 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1 (концентрація натрію хлориду – 0,45 %, глюкози – 2,5 %).

У разі неможливості попередньої гідратації перед лікуванням цисплатином концентрат також можна розводити сумішшю 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину манітолу у співвідношенні 1:1 (концентрація натрію хлориду – 0,45 %, манітолу – 2,5 %).

Приготування розчинів для інфузій.

Необхідну кількість (дозу) концентрату для приготування розчину для інфузій, розраховану згідно з наведеними далі рекомендаціями, розводять 1–2 л одного із зазначених вище розчинів.

Можна застосовувати лише прозорі безбарвні розчини без механічних включень.

Можливе лише одноразове використання флаконів.

Дози.

Дози цисплатину визначаються залежно від діагнозу, очікуваної реакції хворого, а також залежно від того, застосовується цисплатин самостійно чи як складова комбінованої хіміотерапії. Наведені нижче дозування рекомендуються як дорослим, так і дітям.

При монотерапії рекомендуються такі схеми лікування:

одноразове введення 50–120 мг/м² поверхні тіла кожні 3–4 тижні;

щоденне введення 15–20 мг/м² поверхні тіла протягом 5 днів кожні 3–4 тижні.

Рішення про початок наступного курсу лікування можна приймати лише після комплексної оцінки стану пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо у пацієнта є порушення функції нирок або пригнічена функція кісткового мозку, дози препарату слід відповідним чином знижувати.

Приготовлені інфузійні розчини вводяться шляхом внутрішньовенного вливання тривалістю 6–8 годин.

Щоб викликати достатній діурез під час і після введення цисплатину, за 2–12 годин до введення препарату має починатися адекватна гідратація організму і тривати щонайменше 6 годин після закінчення інфузії цисплатину.

Гідратація у дорослих здійснюється шляхом внутрішньовенного вливання:

0,9 % розчину натрію хлориду або

суміші 0,9 % розчину натрію хлориду і 5 % розчину глюкози у співвідношенні 1:1.

Гідратація до лікування цисплатином:

проводиться зі швидкістю 100–200 мл/годину протягом 6–12 годин.

Гідратація після лікування цисплатином:

вливається ще 2 л одного із зазначених вище розчинів зі швидкістю 100–200 мл/годину протягом 6–12 годин.

Якщо після гідратації екскреція сечі менша ніж 100–200 мл/годину, може виникнути необхідність проведення форсованого діурезу. Для цього пацієнту внутрішньовенно вводять 37,5 г манітолу у вигляді 10 % розчину (375 мл) або застосовують діуретики (за умови нормальної функції нирок). Манітол або діуретики також необхідно призначати у випадках, коли доза цисплатину перевищує 60 мг/м² поверхні тіла.

Необхідно, щоб пацієнти вживали велику кількість рідини протягом 24 годин після вливання цисплатину для забезпечення достатньої екскреції сечі.

Побічні реакції.

Небажані побічні ефекти залежать від дози цисплатину і можуть мати кумулятивний характер.

З боку нирок. Незначні оборотні порушення функції нирок можуть спостерігатися після одноразового застосування цисплатину у середніх дозах (20–50 мг/м² поверхні тіла). При введенні цисплатину у високих дозах (50–120 мг/м² поверхні тіла) або щоденному застосуванні цисплатину може розвинутися ниркова недостатність з некрозом канальців, що виявляється у вигляді уремії або анурії. Ниркова недостатність може бути необоротною.

Нефротоксичність має кумулятивний характер. Вона виявляється переважно через 2–14 діб після введення першої дози цисплатину. Концентрації креатиніну і сечовини у сироватці можуть підвищуватися. Форсований діурез і гідратація перед введенням цисплатину і після вливання зменшують ризик нефротоксичності. У разі відсутності достатньої гідратації після введення разової дози 50 мг/м² поверхні тіла симптоми нефротоксичності спостерігаються у 28–36 % пацієнтів.

Можлива гіперурикемія (асимптоматична або із симптомами подагри). Гіперурикемія у поєднанні з нефротоксичністю спостерігається у 25–30 % пацієнтів.

З боку системи крові. Мієлосупресія. Спостерігаються дозозалежна, кумулятивна і переважно оборотна лейкопенія, тромбоцитопенія та анемія. Були випадки Кумбс-позитивної гемолітичної анемії (оборотної). Також можливе виникнення гемолізу, ймовірно, спричиненого цисплатином. Після застосування цисплатину у високих дозах можливе сильне пригнічення функції кісткового мозку (включаючи агранулоцитоз та/або апластичну анемію). Приблизно через 14 діб після введення цисплатину кількість лейкоцитів у більшості пацієнтів значно знижується (у 5 % пацієнтів – до 1,5x10⁹/л і нижче). Кількість тромбоцитів досягає мінімуму приблизно через 21 добу (у 10 % пацієнтів вона зменшується до 50x10⁹/л і нижче). Показники повертаються до норми приблизно через 39 діб.

З боку травного тракту. Зазвичай через 1–4 години після застосування цисплатину спостерігається анорексія, нудота, блювання, біль у ділянці шлунка та діарея. Зазначені симптоми у більшості пацієнтів минають протягом 24 годин. Менш виражена нудота і анорексія можуть тривати до 7 діб після вливання препарату (додаткову інформацію див. у розділі «Особливості застосування»). Зрідка виникають запалення слизових оболонок ротової порожнини.

З боку органів слуху. Ототоксичність відмічається приблизно у 30 % пацієнтів, яким цисплатин вводився у дозі 50 мг/м² поверхні тіла. Ототоксична дія цисплатину є кумулятивною, часом необоротною. Інколи уражається лише одне вухо. Симптомами ототоксичності зазвичай є шум у вухах та/або порушення слуху в діапазоні високих частот (4000–8000 Гц). Порушення слуху в нормальному слуховому діапазоні (250–2000 Гц) спостерігаються у 10–15 % пацієнтів. Також можливі комбінована глухота і порушення роботи вестибулярного апарату, що супроводжується запамороченнями. Попереднє або одночасне опромінювання зони черепа збільшує ризик втрати слуху. Після лікування цисплатином пацієнти втрачають здатність до нормального спілкування лише в поодиноких випадках. При лікуванні дітей ускладнення можуть бути серйознішими.

З боку органів зору. Втрата зору внаслідок комбінованої терапії декількома препаратами, включаючи цисплатин, спостерігається рідко. Відмічені поодинокі випадки набряку диска зорового нерва з порушеннями зору, проте вони є оборотними і після закінчення лікування зір відновлюється. Зафіксовано лише один випадок одностороннього ретробульбарного невриту з втратою гостроти зору після поліхіміотерапії з подальшим лікуванням цисплатином.

З боку нервової системи. Під час лікування цисплатином спостерігається периферична невропатія (зазвичай двостороння і сенсорна), зрідка – втрата смакової або тактильної функції чи ретробульбарний неврит із втратою зору, а також порушення церебральних функцій (що супроводжуються сплутаністю свідомості, втратою виразного мовлення, в окремих випадках – кірковою сліпотою, втратою пам’яті, паралічем). Зафіксовано випадки появи симптомів Лерміца, автономної невропатії і мієлопатії спинного мозку. Є повідомлення про тяжкі ураження мозку (зокрема про один випадок гострих цереброваскулярних ускладнень, церебральний артеріїт, оклюзію сонної артерії, енцефалопатію). Якщо у пацієнта відмічено один із зазначених вище церебральних симптомів, лікування цисплатином треба негайно припинити. Нейротоксичний вплив цисплатину може бути оборотним, проте не завжди. У 30–50 % пацієнтів порушені функції не відновлюються навіть після закінчення лікування. Прояви нейротоксичної дії цисплатину можуть відмічатися як після введення першої дози, так і після тривалої терапії.

Електроліти сироватки. Зрідка спостерігається гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіпофосфатемія та гіпокаліємія зі спазмами м’язів та/або змінами ЕКГ внаслідок ушкодження ниркової системи цисплатином (при цьому резорбція зазначених катіонів у ниркових канальцях зменшується).

Алергічні реакції. Зрідка спостерігаються анафілактичні реакції. Найчастіше це висипання, кропив’янка, еритема, свербіж. Є окремі повідомлення про гіпотензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, набряк обличчя і пропасницю. У таких випадках може бути необхідним лікування антигістамінними препаратами, епінефрином (адреналіном) і стероїдами.

З боку гепатобіліарної системи. Зафіксовані поодинокі випадки порушення функції печінки з підвищенням концентрацій трансаміназ сироватки, однак ці зміни є оборотними. Дуже рідко спостерігається зниження рівня альбуміну, можливо, пов’язане з лікуванням цисплатином.

З боку серцево-судинної системи. Зареєстровані поодинокі випадки порушень серцевого ритму, зокрема брадикардія, тахікардія та інші аритмії. Зрідка відмічають зміни ЕКГ. Є повідомлення про зупинку серця при лікуванні цисплатином у комбінації з іншими цитостатиками, однак це трапляється дуже рідко.

З боку імунної системи. Спостерігається імуносупресія.

Інше. Можливі локальні набряки і біль, еритема, виразки на шкірі та флебіт у місцях ін’єкцій після внутрішньовенного введення препарату.

Можливі металеві відкладення на яснах.

Можливі алопеція, порушення сперматогенезу та овуляції, а також болюча гінекомастія.

Є інформація про зв’язок між застосуванням цисплатину і розвитком вторинного нелімфатичного лейкозу.

Згідно з повідомленнями декількох незалежних джерел, існує зв’язок між комбінованою хіміотерапією цисплатином та іншими препаратами і розвитком васкулярних розладів (церебральної та коронарної ішемії, порушення периферичної циркуляції крові на зразок синдрому Рейно).

Теоретично препарат є канцерогенним (виходячи з механізму дії цисплатину), проте практичних доказів цього немає.

При лікуванні цисплатином також були зафіксовані гіперхолестеринемія (рідко), неадекватна секреція антидіуретичного гормону (поодинокі випадки), підвищення концентрації амілази в сироватці (рідко), тромботична мікроангіопатія у поєднанні з гемолітично-уремічним синдромом (поодинокі випадки).

Часом реєструється підвищення концентрації заліза у крові.

Передозування.

При передозуванні інтенсивність зазначених раніше токсичних ефектів вища. Ефективна гідратація та осмотичний діурез відразу ж після передозування можуть знизити токсичний вплив цисплатину.

У разі значного передозування (≥ 200 мг/м² поверхні тіла) внаслідок проходження цисплатину крізь гематоенцефалічний бар’єр може спостерігатися безпосередній вплив на респіраторний центр із виникненням загрозливих для життя респіраторних розладів і порушення кислотно-основної рівноваги. Терапія – симптоматична.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підозра, що цисплатин може спричиняти серйозні дефекти у плода, якщо він застосовується в період вагітності. Тому цисплатин протипоказаний вагітним.

Цисплатин був виявлений у молоці ссавців під час експериментів на тваринах. Тому годування груддю під час терапії цисплатином протипоказане.

Діти.

Препарат застосовують дітям.

Особливості застосування.

Лікування цисплатином має здійснюватися під контролем кваліфікованого лікаря-онколога.

Для цисплатину характерна кумулятивна ототоксична, нефротоксична та нейротоксична дія. Його токсичність посилюється при одночасному застосуванні інших медичних препаратів з токсичною дією на зазначені органи та системи.

Перед початком лікування цисплатином і перед початком кожного наступного курсу терапії необхідно записувати аудіограми.

Нефротоксична дія цисплатину послаблюється у разі адекватної гідратації перед, під час і після внутрішньовенного введення препарату.

Перед лікуванням, у ході терапії і після лікування цисплатином необхідно контролювати:

функцію нирок;

функцію печінки;

функцію системи кровотворення (кількість еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів);

рівні електролітів сироватки (концентрації кальцію, натрію, калію, магнію).

Аналізи треба повторювати щотижня протягом усього періоду лікування цисплатином.

Наступні курси терапії не можна починати доти, поки головні показники не повернуться до норми. А саме (у дорослих):

креатинін сироватки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

сечовина < 25 мг/дл;

лейкоцити > 4000/мкл (> 4,0 x 10⁹/л);

тромбоцити > 100000/мкл (> 100 x 10⁹/л);

аудіограма – результати в межах нормальних показників.

У дітей перед початком наступного курсу лікування основні показники (креатинін сироватки, сечовина, лейкоцити, тромбоцити, аудіограма) повинні повертатися до відповідних вікових меж.

Особлива обережність потрібна при лікуванні пацієнтів з периферичною невропатією, не спричиненою цисплатином, а також пацієнтів з гострими бактеріальними та вірусними інфекціями.

У разі екстравазації необхідно:

негайно припинити введення цисплатину;

не рухаючи голку, виконати аспірацію екстравазату з тканин і промити їх 0,9 % розчином хлориду натрію, особливо якщо застосовувалися розчини цисплатину з концентраціями, що перевищували рекомендовані (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Введення цисплатину часто спричиняє нудоту, блювання, діарею. Профілактичне застосування антиеметиків може допомогти запобігти нудоті та блюванню або знизити їх інтенсивність.

Втрату рідини внаслідок блювання та діареї треба компенсувати.

І чоловіки, і жінки репродуктивного віку, які приймають цисплатин, повинні користуватися контрацептивними засобами для запобігання заплідненню під час і щонайменше протягом 6 місяців після лікування препаратом. Якщо після закінчення терапії пацієнт бажає мати дітей, йому слід попередньо проконсультуватися з фахівцем-генетиком. Оскільки лікування цисплатином може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які в майбутньому бажають стати батьками, необхідно порадитися стосовно кріоконсервації їх сперми до початку терапії.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Залежно від індивідуальної чутливості цисплатин може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Інструкції для персоналу

При роботі з цисплатином, як і з іншими цитостатиками, треба бути обережним і обов’язково користуватися рукавичками, масками та захисним одягом. Маніпуляції з препаратом бажано виконувати під витяжкою. Необхідно уникати потрапляння розчинів на шкіру та слизові оболонки. Вагітним не слід працювати з цисплатином.

У разі потрапляння препарату на шкіру уражене місце необхідно промити великою кількістю води і змазати кремом при появі тимчасового відчуття жару. (Примітка. У деяких осіб, чутливих до платини, можуть спостерігатися шкірні реакції.)

Невикористані розчини, інструменти та матеріали, що використовувалися при маніпуляціях з цисплатином, мають бути знищені згідно з установленою процедурою.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Під час лікування слід утримуватися від діяльності, що потребує підвищеної уваги і швидких психомоторних реакцій.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні інших препаратів, що пригнічують функцію кісткового мозку, або променевої терапії мієлосупресивна дія цисплатину посилюється.

Нефротоксична дія цисплатину може посилюватися при паралельному лікуванні гіпотензивними засобами, що містять фуросемід, гідралазин, діазоксид і пропранолол.

У разі паралельного застосування цисплатину та алопуринолу, колхіцину, пробенециду або сульфінпіразону дози останніх препаратів часом доводиться коригувати, оскільки цисплатин спричиняє підвищення концентрації сечової кислоти у сироватці крові.

За винятком пацієнтів, які одержують цисплатин у дозах понад 60 мг/м² поверхні тіла і у яких секреція сечі не перевищує 1000 мл за 24 години, хворим не слід призначати форсований діурез канальцевими діуретиками, оскільки це може призвести до ушкодження нирок і посилення ототоксичності.

Симптоми ототоксичної дії цисплатину (наприклад запаморочення, шум у вухах) можуть маскуватися при паралельному застосуванні антигістамінних препаратів, буклізину, циклізину, локсапіну, меклозину, фенотіазинів, тіоксантинів або триметобензамідів.

Нефротоксичні препарати (наприклад цефалоспорини, аміноглікозиди) і ототоксичні лікарські засоби (наприклад аміноглікозиди) посилюють токсичну дію цисплатину на відповідні органи. Під час або після лікування цисплатином слід з обережністю призначати препарати, що виводяться переважно нирками (наприклад такі цитостатики, як блеоміцин і метотрексат), оскільки цисплатин уповільнює ниркову екскрецію.

При одночасному застосуванні іфосфаміду та цисплатину спостерігається посилена екскреція протеїну. Іфосфамід також потенціює ототоксичну дію цисплатину, хоча сам по собі іфосфамід не ототоксичний.

Під час одного рандомізованого дослідження було відмічено, що результати лікування цисплатином пацієнток із прогресуючим раком яєчника гірші при паралельному застосуванні піридоксину і гексаметилмеламіну.

Було встановлено, що у разі застосування паклітакселу після терапії цисплатином кліренс паклітакселу може знижуватися на 70–75 %.

При комбінованому лікуванні цисплатином, блеоміцином та етопозидом у декількох випадках було зафіксовано зниження концентрації літію у крові. Тому під час лікування рекомендується стежити за показниками літію.

Цисплатин може погіршувати абсорбцію фенітоїну і таким чином знижувати ефективність протиепілептичної терапії.

Пеніциламін та інші хелатуючі сполуки можуть зменшувати ефективність лікування цисплатином.

Протягом 3 місяців після лікування цисплатином не слід проводити вакцинацію живими вакцинами.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Цисплатин (цис-діаміндихлорплатина-ІІ) є неорганічною речовиною, що містить важкий метал – платину. Він пригнічує синтез ДНК у результаті формування перехресних зв’язків (зшивок) всередині ниток ДНК та між ними. Синтез протеїну та РНК також пригнічується, проте не такою мірою. Цитотоксична дія цисплатину спричинена зв’язуванням усіх основ ДНК, особливо гуаніну та аденіну в позиції N-7.

Хоча протипухлинна дія цисплатину пов’язана переважно з пригніченням синтезу ДНК, існують ще й інші механізми його впливу на новоутворення. Наприклад, цисплатин підвищує імуногенність пухлин. Цитостатична дія цисплатину нагадує дію алкілуючих речовин. Цисплатин також має імуносупресивні та антибактеріальні властивості й підвищує чутливість до опромінення.

Дія цисплатину на клітини не залежить від фази циклу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення у дозі 20–120 мг/м² поверхні тіла цисплатин швидко розподіляється в усіх тканинах. Найвища концентрація платини спостерігається у печінці, передміхуровій залозі й нирках, дещо нижча – у сечовому міхурі, м’язах, яєчках, підшлунковій залозі й селезінці і найнижча – у кишечнику, надниркових залозах, серці, легенях, головному мозку й мозочку. Через 2 години після введення понад 90 % від загальної кількості цисплатину у плазмі зв’язується з протеїнами. Цей зв’язок, ймовірно, має необоротний характер. Зв’язаний з протеїнами цисплатин не має протипухлинних властивостей. Фармакокінетика цисплатину нелінійна. Без допомоги ферментів він трансформується в один або декілька метаболітів. Після внутрішньовенної ін’єкції у дозі 50–100 мг/м² поверхні тіла спостерігається двофазове виведення цисплатину з плазми. У людей тривалість періоду напіввиведення під час першої фази (розподілу) становить 10–60 хвилин, а під час другої (термінальної) фази – 2–5 діб. Тривалість періоду напіввиведення з плазми подовжується при порушеннях функції нирок. Також вона може теоретично зростати за наявності асциту, спричиненого активним зв’язуванням цисплатину з протеїнами.

У результаті екстенсивного зв’язування платини з протеїнами спостерігається довге або неповне виведення цисплатину з організму. За період 84–120 годин із сечею виводиться 27–45 % прийнятої дози. При тривалих інфузіях кількість виведеного з сечею цисплатину більша. Екскреція з фекаліями мінімальна, невелика кількість платини виявляється у жовчному міхурі та товстому кишечнику.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або злегка жовтуватий розчин.

Несумісність. Цисплатин вступає в реакцію з алюмінієм з утворенням чорного платинового осаду. Тому при маніпуляціях із препаратом не можна використовувати інструменти, що містять алюміній.

Концентрат цисплатину не можна змішувати з жодним медичним препаратом, за винятком розчинів, зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози». Концентрат не можна розводити 5 % розчином глюкози або 5 % розчином манітолу, а лише їх сумішами з 0,9 % розчином хлориду натрію.

Антиоксиданти (наприклад метабісульфіт натрію), бікарбонати (бікарбонат натрію), сульфати, фторурацил і паклітаксел можуть інактивувати цисплатин в інфузійних системах.

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі від 15 °С до 25 °С. Не заморожувати.

Невикористаний лікарський засіб потрібно знищити.

Упаковка. По 10 мл або 50 мл концентрату у скляному флаконі, по 1 флакону у повітряно-пухирчатій обгортці у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Назва та місцезнаходження заявника. Ананта Медікеар Лтд.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.

Назва та місцезнаходження виробника. Марксанс Фарма Лтд.

Юр. адреса: 21-й поверх, Лотус Бізнес Парк, Офф Нью Лінк Роуд, Андхері (Вест), Мумбаї – 400053, Індія.

Адреса виробничої дільниці: Селище Асаравад, Дудхіа, Індор – 453 331, Індія.

Дата останнього перегляду. 31.08.12