ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

МЕТРОНІДАЗОЛ

(METRONIDAZOLE)

 

Склад:

діюча  речовина: метронідазол;

100 мл розчину містять метронідазолу 500 мг;

допомiжнi речовини: натрію хлорид, вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, безбарвний або блідо-жовтого кольору розчин.

 

Фармакотерапевтична група.

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Похідні імідазолу. Код АТХ J01X D01.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Метронідазол — це стабільна сполука, що здатна проникати у мікроорганізми. За анаеробних умов метронідазол утворює з мікробною піруват-фередоксин-оксидоредуктазою нітрозорадикали шляхом окиснення фередоксину і флаводоксину. Нітрозорадикали утворюють продукти приєднання з основними парами ДНК, що призводить до розриву ланцюгів ДНК і до загибелі клітин.

Мінімальна інгібуюча концентрація (MIC) встановлена EUCAST (Європейським комітетом з тестування антимікробної чутливості). Межі, що відділяють чутливі організми (S) від резистентних (R), наступні:

• - грампозитивні анаероби (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл);
• - грамнегативні анаероби (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл).

Перелік чутливих і резистентних мікроорганізмів

(За даними Центрального управління з оцінки даних щодо резистентності системних антибіотиків, Німеччина, січень 2011 року)

Зазвичай чутливі штами

Анаероби: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile¹, Clostridium perfringens^1,2, Fusobacterium spp.¹, Peptoniphilus spp.¹, Peptostreptococcus spp.¹, Porphyromonas spp.¹, Prevotella spp., Veillonella spp.¹.

Інші мікроорганізми: Entamoeba histolytica¹, Gardnerella vaginalis¹, Giardia lamblia¹, Trichomonas vaginalis¹.

Штами, для яких набута чутливість може становити проблему

Грамнегативні аероби: Helicobacter pylori.

Природно резистентні мікроорганізми

Всі облігатні аероби.

Грампозитивні мікроорганізми: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Грамнегативні мікроорганізми: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

¹ На час публікації цієї інформації доступних даних не існувало. У первинній літературі наведено імовірні стандартні референтні посилання і терапевтичні рекомендації щодо чутливості відповідних штамів.

² Можна застосовувати лише пацієнтам з алергією на пеніцилін.

Механізми резистентності до метронідазолу

Механізми резистентності до метронідазолу дотепер досліджені лише частково.

Резистентність до метронідазолу Helicobacter pylori спричинена мутаціями генів, що кодують НАДФН-нітроредуктазу. Ці мутації призводять до обміну амінокислот, що спричиняє неактивність ензимів. Таким чином, етап активації метронідазолу активним нітрозорадикалом не відбувається.

Штами Bacteroides резистентні до метронідазолу завдяки генам, що кодують нітроімідазолредуктази, які перетворюють нітроімідазоли в аміноімідазоли, внаслідок чого утворення антибактеріально ефективних нітрозорадикалів інгібується.

Існує повна перехресна резистентність між метронідазолом та іншими нітроімідазольними похідними (тінідазолом, орнідазолом, німоразолом).

Розповсюдженість набутої резистентності окремих штамів може змінюватися залежно від регіону і часу. Тому необхідно використовувати місцеві дані, особливо для ефективного лікування тяжких інфекцій. У випадку сумнівів щодо ефективності метронідазолу, пов’язаних з місцевою резистентністю, слід скористатися порадою експерта. Необхідно встановити мікробіологічний діагноз, включаючи визначення штамів мікроорганізмів та їх чутливість до метронідазолу, особливо у випадку тяжкої інфекції або неефективності лікування.

Фармакокінетика. 

Всмоктування

Оскільки Метронідазол вводять внутрішньовенно, його біодоступність становить 100 %.

Розподіл

Метронідазол після введення широко метаболізується у тканинах організму. Метронідазол виявлено у більшості тканин і рідин організму, включаючи жовч, кістки, церебральний абсцес, спинномозкову рідину, печінку, слину, сім’яну рідину і вагінальний секрет, де досягаються концентрації, близькі до концентрації у плазмі крові. Він також проникає через плаценту і у материнське молоко у концентраціях, еквівалентних концентраціям у сироватці крові. Зв’язування з протеїнами становить менше 20 %, видимий об’єм розподілу становить 36 літрів.

Біотрансформація

Метронідазол метаболізується у печінці шляхом окиснення бокових ланцюгів і утворення глюкуроніду. Його метаболіти включають продукт кислотного окиснення, гідроксильне похідне і глюкуронід. Основний метаболіт у сироватці крові — гідроксильований метаболіт, а основний метаболіт у сечі — кислотний.

Виведення

Приблизно 80 % речовини виводиться із сечею, з них менше 10 % — у незміненій формі. Невелика кількість виводиться печінкою. Період напіввиведення становить приблизно 8 (6–10) годин.

Педіатрична популяція

Див. розділ «Спосіб застосування та дози».

Характеристики у спеціальних групах пацієнтів

Ниркова недостатність затримує виділення лише незначною мірою.

При тяжких захворюваннях печінки слід очікувати на затримку плазмового кліренсу і подовження періоду напіввиведення із сироватки крові (до 30 годин).

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування та профілактика інфекцій, спричинених мікроорганізмами, чутливими до метронідазолу (в основному анаеробними бактеріями).

Метронідазол показаний дорослим та дітям за такими показаннями:

– інфекції центральної нервової системи (ЦНС) (включаючи абсцес мозку, менінгіт);

– інфекції легенів і плеври (включаючи некротизуючу пневмонію, аспіраційну пневмонію, абсцес легенів);

– ендокардит;

– інфекції шлунково-кишкового тракту і черевної порожнини (включаючи перитоніт, абсцес печінки, інфекції після операцій на товстій або прямій кишці, гнійні ураження абдомінальної або тазової порожнини);

– гінекологічні інфекції (включаючи ендометрит після гістеректомії або кесаревого розтину, пологову гарячку, септичний аборт);

– інфекції ЛОР-органів і ротової порожнини (включаючи ангіну Сімановського-Плаута-Вінсента);

– інфекції кісток і суглобів (включаючи остеомієліт);

– газова гангрена;

– септицемія з тромбофлебітом.

При змішаних аеробних та анаеробних інфекціях слід застосовувати додатково до препарату Метронідазол відповідні антибіотики для лікування аеробних інфекцій.

Профілактичне застосування завжди показане перед операціями з високим ризиком анаеробних інфекцій (перед гінекологічними та інтраабдомінальними операціями).

При застосуванні метронідазолу слід враховувати національні та міжнародні рекомендації щодо належного застосування антимікробних препаратів.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до метронідазолу, інших препаратів з подібною хімічною будовою (нітроімідазоли) або до будь-якого іншого компонента препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Аміодарон

При одночасному застосуванні метронідазолу та аміодарону повідомлялося про подовження інтервалу QT і torsade de pointes. При застосуванні аміодарону у комбінації з метронідазолом може бути доцільним моніторинг інтервалу QT на ЕКГ. Пацієнтам, які лікуються амбулаторно, слід порадити звернутися до лікаря при появі симптомів, що можуть вказувати на torsade de pointes, таких як запаморочення, прискорене серцебиття або втрата свідомості.

Барбітурати

Фенобарбітал може посилювати печінковий метаболізм метронідазолу, знижуючи період його напіввиведення з плазми крові до 3 годин.

Бусульфан

Одночасне застосування метронідазолу може значно підвищувати плазмову концентрацію бусульфану. Механізм їх взаємодії не описаний. Через потенційний ризик тяжкої токсичності і летального наслідку, пов’язаний зі зростанням плазмового рівня бусульфану, слід уникати його одночасного застосування з метронідазолом.

Карбамазепін

Метронідазол може пригнічувати метаболізм карбамазепіну і внаслідок цього підвищувати його плазмову концентрацію.

Циметидин

Одночасне застосування циметидину в окремих випадках може зменшувати виведення метронідазолу і, відповідно, призводити до зростання концентрації останнього у сироватці крові.

Контрацептиви

Деякі антибіотики в окремих випадках можуть знижувати ефективність пероральних контрацептивів, впливаючи на бактеріальний гідроліз стероїдних кон’югатів у кишечнику і таким чином знижуючи повторне всмоктування некон’югованих стероїдів, внаслідок чого плазмовий рівень активних стероїдів знижується. Ця незвична взаємодія може спостерігатися у жінок з високим рівнем виділення стероїдних кон’югатів із жовчю. Відомі випадки неефективності пероральних контрацептивів були пов’язані зі застосуванням різних антибіотиків, включаючи  ампіцилін, амоксицилін, тетрацикліни, а також метронідазол.

Похідні кумарину

Одночасне застосування метронідазолу може посилювати антикоагулянтний ефект похідних кумарину і підвищувати ризик кровотечі внаслідок зниження деградації у печінці. Може знадобитися корекція дози антикоагулянтів.

Циклоспорин

При одночасному лікуванні циклоспорином і метронідазолом існує ризик зростання сироваткових концентрацій циклоспорину. Необхідний частий моніторинг рівня циклоспорину і креатиніну.

Дисульфірам

Одночасне застосування дисульфіраму може спричинити сплутаність свідомості або навіть психотичні реакції. Комбінації цих препаратів необхідно уникати.

Фторурацил

Метронідазол пригнічує метаболізм фторурацилу при їх одночасному застосуванні, тобто плазмові концентрації фторурацилу зростають.

Літій

При одночасному застосуванні метронідазолу із солями літію слід дотримуватися обережності, оскільки під час терапії метронідазолом спостерігалася підвищена сироваткова концентрація літію.

Мікофенолату мофетил

Речовини, що змінюють шлунково-кишкову флору (наприклад, антибіотики), можуть знижувати оральну біодоступність препаратів мікофенолової кислоти. Під час терапії протиінфекційними засобами рекомендується ретельний клінічний і лабораторний моніторинг для виявлення зменшення імуносупресивного ефекту мікофенолової кислоти.

Фенітоїн

Метронідазол інгібує метаболізм фенітоїну при одночасному застосуванні, тобто плазмова концентрація фенітоїну знижується. З іншого боку, ефективність метронідазолу знижується при одночасному застосуванні з фенітоїном.

Такролімус

Одночасне застосування метронідазолу може призводити до зростання концентрації такролімусу у крові. Імовірно, пригнічення печінкового метаболізму такролімусу відбувається за допомогою CYP 3A4. Слід часто перевіряти рівень такролімусу у крові і функцію нирок і відповідно коригувати дозування, особливо після початку відміни терапії метронідазолом пацієнтам, стабілізованим на режимі прийому такролімусу.

Алкоголь

Під час терапії метронідазолом слід уникати вживання алкогольних напоїв через можливість розвитку побічних реакцій, таких як запаморочення і нудота (дисульфірамоподібний ефект).

 

Особливості застосування.

Пацієнтам з тяжкими ураженнями печінки, порушенням гемопоезу (включаючи гранулоцитопенію) метронідазол слід застосовувати лише у разі, якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.

Через ризик погіршання стану метронідазол слід застосовувати пацієнтам з активними або хронічними тяжкими розладами периферичної або ЦНС лише у тому випадку, якщо очікувана користь значно переважає потенційний ризик.

У пацієнтів, які отримували лікування метронідазолом, зафіксовано судомні напади і периферична нейропатія, остання характеризувалась онімінням або парестезією кінцівок. Поява неврологічної патології потребує термінової оцінки співвідношення користь/ризик для продовження терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі тяжких реакцій гіперчутливості (включаючи анафілактичний шок (див. розділ «Побічні реакції») лікування метронідазолом необхідно негайно припинити, а кваліфіковані медичні працівники повинні розпочати загальну невідкладну терапію.

Тяжка персистуюча діарея, що з’являється під час лікування або протягом наступних тижнів, може бути наслідком псевдомембранозного коліту (у багатьох випадках спричиненого Сlostridium difficile) (див. розділ «Побічні реакції»). Це захворювання кишечнику, спричинене антибіотиками, може загрожувати життю і потребує негайного відповідного лікування. Не можна приймати препарати, що пригнічують перистальтику.

Тривалість лікування метронідазолом або препаратами, що містять інші нітроімідазоли, не повинна перевищувати 10 днів. Лише в особливих випадках у разі нагальної потреби період лікування можна подовжити у супроводі відповідного клінічного і лабораторного моніторингу. Повторну терапію слід максимально обмежити до окремих випадків. Необхідно чітко дотримуватися цих обмежень, оскільки не можна виключати можливої мутагенної активності метронідазолу через підвищення частоти розвитку певних пухлин, що було зафіксовано у дослідженнях на тваринах.

Тривала терапія метронідазолом може бути пов’язана з пригніченням кісткового мозку, що може призводити до порушень гемопоезу (див. розділ «Побічні реакції»). Під час довготривалого застосування слід ретельно контролювати кількість клітин крові.

Особливі застереження щодо деяких компонентів препарату

Цей лікарський засіб містить 790 мг/дозу натрію. Слід бути обережним при застосуванні пацієнтам, які застосовують натрій-контрольовану дієту.

Вплив на лабораторні показники

Метронідазол впливає на результати ензиматично-спектрофотометричного визначення аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), тригліцеридів і глюкозогексокінази, знижуючи їх значення (можливо, до нуля).

Метронідазол має високі значення поглинання при довжині хвилі, на якій визначають нікотинамідаденіндинуклеотид (NADH). Тому при вимірюванні NADH методом постійного потоку, що базується на визначенні кінцевої точки зниження відновленого NADH, метронідазол може маскувати підвищені концентрації печінкових ензимів. Можуть відмічатися незвично низькі концентрації печінкових ензимів, включаючи нульові значення.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Контрацепція у чоловіків та жінок

Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Вагітність

Безпека застосування метронідазолу в період вагітності вивчена недостатньо. Зокрема, повідомлення про його застосування на ранніх строках вагітності суперечливі. Деякі дослідження виявили підвищення частоти вад розвитку. У дослідженнях на тваринах не виявлено тератогенних ефектів метронідазолу.

Протягом I триместру вагітності метронідазол слід застосовувати лише для лікування тяжких інфекцій, що загрожують життю, при відсутності безпечнішої альтернативи. Протягом II і III триместрів вагітності метронідазол можна також застосовувати для лікування інфекцій, якщо очікувана користь для матері явно переважає можливий ризик для плода.

Період годування груддю

Оскільки метронідазол екскретується в материнське молоко, під час лікування слід припинити годування груддю. Годування груддю слід поновлювати не раніше, ніж через 2–3 дні після закінчення терапії, оскільки метронідазол має подовжений період напіввиведення.

Фертильність

Доклінічні дослідження вказують на потенційний негативний вплив метронідазолу на чоловічу репродуктивну систему тільки у тому разі, якщо вводяться високі дози, які значно перевищують максимальну рекомендовану дозу для людини.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Навіть при дотриманні рекомендованого режиму застосування метронідазол може впливати на швидкість реакції і, таким чином, погіршувати здатність керувати автотранспортом і механізмами. Цей вплив здебільшого проявляється на початку лікування або при сумісному вживанні алкоголю.

 

Спосіб застосування та дози.

Дозу лікарського засобу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної реакції пацієнта на лікування, його віку і маси тіла, а також типу і тяжкості захворювання.

Слід дотримуватися нижчезазначених вказівок із дозування:

Дорослі та підлітки

Лікування анаеробних інфекцій

Звичайна разова доза становить 1500 мг (300 мл) у перший день лікування, в наступні дні призначати разову дозу 1000 мг (200 мл).

Альтернативна схема: 500 мг (100 мл) кожні 8 годин. У разі наявності медичних показань на початку лікування можна призначити навантажувальну дозу 15 мг/кг маси тіла. Тривалість лікування залежить від його ефективності. У більшості випадків достатнім буде 7-денний курс. У разі наявності клінічних показань лікування можна продовжити.

Профілактика післяопераційної інфекції, спричиненої анаеробними бактеріями

500 мг, введення закінчити приблизно за 1 годину перед операцією. Дозу вводити повторно через 8 і 16 годин.

Діти

Лікування анаеробних інфекцій

– Діти віком від 8 тижнів до 12 років: звичайна добова доза 20–30 мг/кг/добу одноразово або по 7,5 мг/кг кожні 8 годин. Добову дозу можна збільшити до 40 мг/кг залежно від тяжкості інфекції.

– Діти віком до 8 тижнів: 15 мг/кг 1 раз на добу або по 7,5 мг/кг кожні 12 годин.

У новонароджених із гестаційним віком до 40 тижнів протягом першого тижня життя може відбуватися накопичення метронідазолу, тому через кілька днів лікування бажано провести контроль концентрації метронідазолу в сироватці крові.

Тривалість лікування зазвичай становить 7 діб.

Профілактика післяопераційної інфекції, спричиненої анаеробними бактеріями

– Діти до 12 років: 20–30 мг/кг маси тіла одноразово за 1–2 години до операції.

– Новонароджені з гестаційним віком до 40 тижнів: 10 мг/кг одноразово перед операцією.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Немає потреби у зниженні дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі, звичайна доза метронідазолу повинна бути призначена у день діалізу після проведення процедури для попередження виведення метронідазолу під час гемодіалізу.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Оскільки при тяжкій печінковій недостатності період напіввиведення метронідазолу зі сироватки крові подовжується, а плазмовий кліренс затримується, таким пацієнтам необхідні нижчі дози (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб введення

Застосовувати внутрішньовенно. Вміст 1 пляшки слід вводити внутрішньовенно повільно, тобто максимум 100 мл вводити не менше 20 хвилин, а зазвичай протягом 1 години. Метронідазол можна розводити у 0,9 % розчині натрію хлориду або у 5 % розчині глюкози. Антибіотики, що призначаються одночасно, слід вводити окремо.

 

Діти.

Застосовувати дітям з перших днів життя.

 

Передозування.

Симптоми: при передозуванні можуть виникнути побічні реакції, описані в розділі «Побічні реакції».

Лікування: не існує специфічного лікування або антидоту, що можна було б застосувати у випадку тяжкого передозування метронідазолу. У разі необхідності метронідазол можна ефективно виводити шляхом гемодіалізу.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції в основному пов’язані з тривалим застосуванням лікарського засобу або застосуванням високих доз. Найчастіше спостерігаються нудота, зміна смаку і ризик нейропатії у випадку довготривалого застосування.

Частота побічних реакцій визначена таким чином: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), рідко (≥1/10000–<1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не може бути оцінена згідно з наявними даними).

Інфекції та інвазії. Часто: суперінфекції, спричинені Candida (наприклад, генітальні інфекції). Рідко: псевдомембранозний коліт, що може виникати під час або після терапії та проявляється у формі тяжкої персистуючої діареї. Детальний опис невідкладного лікування наведено у розділі «Особливості застосування».

З боку системи крові та лімфатичної системи. Дуже рідко: під час лікування метронідазолом знижується кількість лейкоцитів і тромбоцитів (гранулоцитопенія, агранулоцитоз, панцитопенія та тромбоцитопенія) (див. розділ «Особливості застосування»). Частота невідома: лейкопенія, апластична анемія.

З боку імунної системи. Рідко: тяжкі реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію аж до анафілактичного шоку; тяжкі шкірні реакції (див. нижче «З боку шкіри та підшкірної тканини»). Тяжкі реакції вимагають невідкладного лікування. Частота невідома: легкі та помірні реакції гіперчутливості, в т. ч. шкірні реакції (див. нижче «З боку шкіри та підшкірної тканини»), ангіоневротичний набряк.

З боку метаболізму і порушення харчування. Частота невідома: анорексія.

З боку психіки. Дуже рідко: психотичні розлади, стан сплутаності свідомості, галюцинації. Частота невідома: депресія.

З боку нервової системи. Дуже рідко: енцефалопатія, головний біль, збудження, сонливість, запаморочення, порушення зору і рухливості, запаморочення, атаксія, дизартрія, судоми. Частота невідома: сонливість або безсоння, міоклонус, судомні напади, периферична нейропатія, що проявляється у вигляді парестезії, болю, відчуття важкості та поколювання у кінцівках, асептичний менінгіт. При появі судом або ознак периферичної нейропатії слід негайно повідомити лікаря (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору. Дуже рідко: розлади зору, диплопія, міопія. Частота невідома: окулогірний криз, нейропатія/неврит зорового нерва.

З боку серцево-судинної системи. Рідко: зміни на ЕКГ, такі як сплощення зубця T.

З боку шлунково-кишкового тракту. Частота невідома: блювання, нудота, діарея, глосит і стоматит, відрижка з гірким смаком, біль та відчуття важкості в епігастральній ділянці, металевий присмак у роті, обкладений язик. Дисфагія (спричинена центральною нервовою дією метронідазолу).

З боку гепатобіліарної системи. Дуже рідко: аномальні значення печінкових ферментів і білірубіну, гепатит, жовтяниця, панкреатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Дуже рідко: алергічні шкірні реакції, включаючи свербіж, кропив’янку, синдром Стівенса — Джонсона. Частота невідома: токсичний епідермальний некроліз. Дві останні реакції вимагають негайного лікування. Частота невідома: мультиформна еритема.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини. Дуже рідко: артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної системи. Нечасто: темний колір сечі (через виділення метаболіту метронідазолу).

Загальні розлади і порушення у місці введення. Частота невідома: подразнення вен (до тромбофлебіту) після внутрішньовенного введення, загальна слабкість, гарячка.

Частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей такі ж, як у дорослих.

 

Повідомлення  про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникли після реєстрації лікарського засобу, дуже важливі. Це дає змогу постійно спостерігати за співвідношенням користі/ризику при застосуванні лікарського засобу. Працівники системи охорони здоров’я повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему фармаконагляду.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Невикористаний лікарський засіб, що залишається, необхідно знищити.

Несумісність.

Метронідазол для внутрішньовенних вливань не рекомендується змішувати з іншими лікарськими засобами, крім зазначених у розділі «Спосіб застосування та дози».

 

Упаковка. По 100 мл препарату в контейнерах. По 1 контейнеру в плівці в коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Євролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

 

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Хашра № 520, Бхагванпур, Руркі, Харідвар, Індія.

 

Заявник. Ананта Медікеар Лтд.

 

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Імперіал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Велика Британія.