ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ПЛАТИСАН 10

ПЛАТИСАН 50

(PLATISAN 10)

(PLATISAN 50)

Состав:

действующее вещество: цисплатин;

1 мл концентрата содержит цисплатина 1 мг

1 флакон содержит цисплатина 10 мг или 50 мг (1 мг/мл)

вспомогательные вещества: манит (Е 421), натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Cоединения платины.

Код АТС L01X A01.

Клинические характеристики.

Показания.

Распространенные или метастатические злокачественные опухоли, в частности рак яичка (как паллиативное средство и в комплексе лечебной полихимиотерапии), рак яичника (III и IV стадий), плоскоклеточная эпителиома головы и шеи (как паллиативное средство).

В виде монотерапии или в комбинации с другими антинеопластическими средствами.

Рак легких, рак уротелия, цервикальные опухоли.

Противопоказания.

Цисплатин противопоказан пациентам:

с гиперчувствительностью к активному веществу или другим препаратам содержащих платину;

с нарушениями функции почек;

в дегидратированном состоянии (гидратация перед лечением и после него необходима для предотвращения серьезных нарушений функции почек);

с подавленной функцией костного мозга;

с нарушениями слуха;

с нейропатией вызванной цисплатином;

в период беременности и кормления грудью.

Способ применения и дозы.

Раствор для инъекций 1 мг/мл перед применением необходимо развести в асептических условиях. Раствор для инфузий можно вводить только путем внутривенного вливания.

При приготовлении раствора препарата и его введении нельзя применять инструменты с частями содержащими алюминий, если они могут контактировать с препаратом (это касается систем для внутривенных вливаний, игл, катетеров, шприцев и т.д.).

Инфузионные растворы должны готовиться в асептических условиях.

Для разведения концентрата могут использоваться:

0,9 % раствор натрия хлорида;

смесь 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1 (концентрация натрия хлорида - 0,45%, глюкозы - 2,5%).

В случае невозможности предварительной гидратации перед лечением цисплатином концентрат можно разводить смесью 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора маннитола в соотношении 1: 1 (концентрация натрия хлорида - 0,45%, маннитола - 2,5%).

Приготовление растворов для инфузий.

Необходимое количество (дозу) концентрата для приготовления раствора для инфузий, рассчитанную согласно приведенным далее рекомендациям, разводят 1-2 л одного из указанных выше растворов.

Можно применять только прозрачные бесцветные растворы без механических включений.

Возможно лишь одноразовое использование флаконов.

Дозы.

Дозы цисплатина определяются в зависимости от диагноза, ожидаемой реакции больного, а также в зависимости от того, применяется цисплатин самостоятельно или как составная часть комбинированной химиотерапии. Приведенные ниже дозы рекомендуются как взрослым, так и детям.

При монотерапии рекомендуются следующие схемы лечения:

одноразовое введение 50-120 мг/м² каждые 3-4 недели;

ежедневное введение 15-20 мг/м² в течение 5 дней каждые 3-4 недели.

Решение о начале следующего курса лечения можно принимать только после комплексной оценки состояния пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Если у пациента имеется нарушение функции почек или подавлена функция костного мозга, дозы следует соответствующим образом снижать.

Приготовленные инфузионные растворы вводятся путем внутривенного вливания продолжительностью 6-8 часов.

Чтобы вызвать достаточный диурез во время и после введения цисплатина, за 2-12 часов до введения препарата следует инициировать адекватную гидратацию организма и продолжаться она должна не менее 6 часов после окончания инфузии цисплатина.

Гидратация у взрослых осуществляется путем внутривенного вливания:

0,9% раствора натрия хлорида или

смеси 0,9% раствора натрия хлорида и 5% раствора глюкозы в соотношении 1: 1.

Гидратация до лечения цисплатином:

проводится со скоростью 100-200 мл/час в течение 6-12 часов.

Гидратация после лечения цисплатином:

вливается еще 2 л одного из указанных выше растворов со скоростью 100-200 мл/час в течение 6-12 часов.

Если после гидратации экскреция мочи меньше чем 100-200 мл/час, может возникнуть необходимость проведения форсированного диуреза. Для этого пациенту вводят 37,5 г маннитола в виде 10% раствора (375 мл) диуретики (при условии нормальной функции почек). Маннитол или диуретики также необходимо назначать в случаях, когда доза цисплатина превышает 60 мг/м².

Необходимо, чтобы пациенты употребляли большое количество жидкости в течение 24 часов после вливания цисплатина для обеспечения достаточной экскреции мочи.

Побочные реакции.

Нежелательные побочные эффекты зависят от дозы цисплатина и могут иметь кумулятивный характер.

Со стороны почек. Незначительные обратимые нарушения функции почек могут наблюдаться после однократного применения цисплатина в средних дозах (20-50 мг/м²). При введении цисплатина в высоких дозах (50-120 мг/м²) или ежедневном применении цисплатина может развиться почечная недостаточность с некрозом канальцев, что проявляется в виде уремии или анурии. Почечная недостаточность может быть необратимой.

Нефротоксичность имеет кумулятивный характер. Она проявляется преимущественно через 2-14 суток после введения первой дозы цисплатина. Концентрации креатинина и мочевины в сыворотке могут повышаться. Форсированный диурез и гидратация перед введением цисплатина и после вливания снижают риск нефротоксичности. В случае отсутствия достаточной гидратации после введения разовой дозы 50 мг/м² симптомы нефротоксичности наблюдаются у 28-36% пациентов.

Возможна гиперурикемия (бессимптомная или с симптомами подагры). Гиперурикемия в сочетании с нефротоксичностью наблюдается у 25-30% пациентов.

Со стороны системы крови. Миелосупрессия. Наблюдаются дозозависимая, кумулятивная и преимущественно обратимая лейкопения, тромбоцитопения и анемия. Были случаи Кумбс-позитивной гемолитической анемии (оборотной). Также возможно возникновение гемолиза, вероятно, вызванного цисплатином. После применения цисплатина в высоких дозах возможно сильное угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию). Примерно через 14 суток после введения цисплатина количество лейкоцитов у большинства пациентов значительно снижается (у 5% пациентов – до 1,5x10⁹/л и ниже). Количество тромбоцитов достигает минимума примерно через 21 дней (у 10% пациентов она уменьшается до 50x10⁹/л и ниже). Показатели возвращаются к норме примерно через 39 суток.

Со стороны пищеварительного тракта. Обычно через 1-4 часа после применения цисплатина наблюдается анорексия, тошнота, рвота, боль в области желудка и диарея. Указанные симптомы у большинства пациентов проходят в течение 24 часов. Менее выраженная тошнота и анорексия могут длиться до 7 дней после вливания препарата (дополнительную информацию см. в разделе «Особенности применения»). Изредка возникают воспаление слизистых оболочек ротовой полости.

Со стороны органов слуха. Ототоксичность отмечается примерно у 30% пациентов, которым цисплатин вводился в дозе 50 мг/м². Ототоксическое действие цисплатина является кумулятивным и временами необратимым. Иногда поражается одно ухо. Симптомами ототоксичности являются обычно шум в ушах и/или нарушение слуха в диапазоне высоких частот (4000-8000 Гц). Нарушение слуха в нормальном слуховом диапазоне (250-2000 Гц) наблюдаются у 10-15% пациентов. Также возможны комбинированная глухота и нарушения работы вестибулярного аппарата, сопровождающиеся головокружениями. Предварительное или одновременное облучение зоны черепа увеличивает риск потери слуха. Только в редких случаях после лечения цисплатином пациенты теряют способность к нормальному общению. При лечении детей осложнения могут быть более серьезными.

Со стороны органов зрения. Потеря зрения вследствие комбинированной терапии несколькими препаратами, включая цисплатин, наблюдается редко. Отмечены единичные случаи отека диска зрительного нерва с нарушениями зрения, однако они являются обратимыми и после окончания лечения зрение восстанавливается. Зафиксирован лишь один случай одностороннего ретробульбарного неврита с потерей остроты зрения после полихимиотерапии с последующим лечением цисплатином.

Со стороны нервной системы. Во время лечения цисплатином наблюдается периферическая невропатия (обычно двусторонняя и сенсорная), изредка – потеря вкусовой или тактильной функции или ретробульбарный неврит с потерей зрения, а также нарушения церебральных функций (сопровождающиеся спутанностью сознания, потерей выразительной речи, в отдельных случаях – корковой слепотой, потерей памяти, параличом). Зафиксированы случаи появления симптомов Лермица, автономной невропатии и миелопатии спинного мозга. Имеются сообщения о тяжелых поражениях мозга (в частности об одном случае острых цереброваскулярных осложнений, церебральный артериит, окклюзия сонной артерии, энцефалопатия). Если у пациента отмечено один из указанных выше церебральных симптомов, лечение цисплатином нужно немедленно прекратить. Нейротоксическое влияние цисплатина может быть обратимым, однако, не всегда. В 30-50% пациентов нарушенные функции не восстанавливаются даже после окончания лечения. Проявления нейротоксического действия цисплатина могут отмечаться как после введения первой дозы, так и после длительной терапии.

Электролиты сыворотки. Изредка наблюдается гипомагниемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гипофосфатемия и гипокалиемия со спазмами мышц и/или изменениями ЭКГ вследствие повреждения почечной системы цисплатином (при этом резорбция указанных катионов в почечных канальцах уменьшается).

Аллергические реакции. Изредка наблюдаются анафилактические реакции. Чаще всего это сыпь, крапивница, эритема, зуд. Есть отдельные сообщения о гипотензии, тахикардии, одышке, бронхоспазме, отеке лица и лихорадке. В таких случаях может потребоваться лечение антигистаминными препаратами, эпинефрином (адреналином) и стероидами.

Со стороны гепатобиллиарной системы. Зафиксированы единичные случаи нарушения функции печени с повышением концентраций трансаминаз сыворотки, однако эти изменения являются обратимыми. Очень редко наблюдается снижение уровня альбумина, возможно, связанное с лечением цисплатином.

Со стороны сердечнососудистой системы. Зарегистрированы единичные случаи нарушений сердечного ритма, в частности брадикардия, тахикардия и другие аритмии. Изредка отмечают изменения ЭКГ. Имеются сообщения об остановке сердца при лечении цисплатином в комбинации с другими цитостатиками, однако это случается очень редко.

Со стороны иммунной системы. Наблюдается иммуносупрессия.

Другое. Возможны локальные отеки и боль, эритема, язвы на коже и флебит в местах введения инъекций.

Возможны металлические отложения на деснах.

Возможны алопеция, нарушение сперматогенеза и овуляции, а также болезненная гинекомастия.

Есть информация о связи между применением цисплатина и развитием вторичного нелимфатичного лейкоза.

Согласно сообщениям нескольких независимых источников, существует связь между комбинированной химиотерапией цисплатином и другими препаратами и развитием васкулярных расстройств (церебральная и коронарная ишемия, нарушения периферической циркуляции крови вроде синдрома Рейно).

Теоретически препарат является канцерогенным (исходя из механизма действия цисплатина), однако практических доказательств этого нет.

При лечении цисплатином также были зафиксированы гиперхолестеринемия (редко), неадекватная секреция АДГ (единичные случаи), повышение концентрации амилазы в сыворотке (редко), тромботическая микроангиопатия в сочетании с гемолитико-уремическим синдромом (единичные случаи).

Временами регистрируется повышение концентрации железа в крови.

Передозировка.

При передозировке интенсивность указанных ранее токсических эффектов выше. Эффективная гидратация и осмотический диурез сразу же после передозировки могут снизить токсическое воздействие цисплатина.

В случае значительной передозировки (≥ 200 мг/м²) в результате прохождения цисплатина через гематоэнцефалический барьер может наблюдаться непосредственное влияние на респираторный центр с возникновением угрожающих жизни респираторных расстройств и нарушения кислотно-основного баланса. Терапия – симптоматическая.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Есть подозрение, что цисплатин может вызывать серьезные дефекты у плода, если он применяется в период беременности. Поэтому цисплатин противопоказан беременным.

Цисплатин обнаруживался в молоке млекопитающих в ходе экспериментов на животных. Поэтому кормление грудью во время терапии цисплатином противопоказано.

Дети.

Препарат применяют детям.

Особенности применения.

Лечение цисплатином следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога.

Для цисплатина характерным является кумулятивное ототоксическое, нефротоксическое и нейротоксическое действие. Его токсичность усиливается при одновременном применении других лекарственных препаратов с токсическим действием на указанные органы и системы.

Перед началом лечения цисплатином и перед началом каждого следующего курса терапии необходимо записывать аудиограммы.

Нефротоксическое действие цисплатина ослабляется в случае адекватной гидратации перед, во время и после введения препарата.

Перед лечением, в ходе терапии и после лечения цисплатином необходимо контролировать:

функцию почек

функцию печени

функцию системы кроветворения (количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов)

уровни электролитов сыворотки (концентрации кальция, натрия, калия, магния).

Анализы нужно повторять еженедельно в течение всего периода лечения цисплатином.

Следующие курсы терапии нельзя начинать до тех пор, пока главные показатели не вернутся к норме. А именно (у взрослых):

креатинин сыворотки ≤ 130 мкмоль/л (1,5 мг/дл);

мочевина < 25 мг/дл;

лейкоциты > 4000/мкл (> 4,0 x 10⁹/л);

тромбоциты > 100000/мкл (> 100 x 10⁹/л);

аудиограмма – результаты в пределах нормальных показателей.

У детей перед началом следующего курса лечения основные показатели (креатинин сыворотки, мочевина, лейкоциты, тромбоциты, аудиограмма) должны возвращаться к соответствующим возрастным границам.

Особая осторожность требуется при лечении пациентов с периферической невропатией, не вызванной цисплатином, а также пациентов с острыми бактериальными и вирусными инфекциями.

В случае экстравазации необходимо:

немедленно прекратить введение цисплатина;

не двигая иглу, выполнить аспирацию экстравазата из тканей и промыть их 0,9% раствором хлорида натрия, особенно при применении растворы цисплатина с концентрациями, превышающими рекомендуемые (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Введение цисплатина часто вызывает тошноту, рвоту, диарею. Профилактическое применение антиэметиков может помочь предотвратить тошноту и рвоту или снизить их интенсивность.

Потерю жидкости вследствие рвоты и диареи надо компенсировать.

И мужчины, и женщины репродуктивного возраста, принимающие цисплатин, должны пользоваться контрацептивными средствами для предотвращения оплодотворения во время и в течение не менее 6 месяцев после лечения. Если после окончания терапии пациент желает иметь детей, ему следует предварительно проконсультироваться со специалистом-генетиком. Поскольку лечение цисплатином может привести к необратимому бесплодию. Мужчинам, которые в будущем хотят стать родителями, необходимо посоветоваться относительно криоконсервации их спермы до начала терапии.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В зависимости от индивидуальной чувствительности цисплатин может отрицательно влиять на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Инструкции для персонала

При работе с цисплатином, как и с другими цитостатиками, надо быть осторожным и обязательно пользоваться перчатками, масками и защитной одеждой. Манипуляции с препаратом желательно выполнять под вытяжкой. Необходимо избегать попадания растворов на кожу и слизистые оболочки. Беременным не следует работать с цисплатином.

В случае попадания препарата на кожу пораженное место необходимо промыть большим количеством воды и смазать кремом при появлении временного ощущения жара. (Примечание. У некоторых лиц, чувствительных к платине, могут наблюдаться кожные реакции).

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые использовались при манипуляциях с цисплатином, должны быть уничтожены в соответствии с установленной процедурой.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Во время лечения следует воздержаться от деятельности, требующей повышенного внимания и быстрых психомоторных реакций.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При одновременном применении других препаратов, угнетающих функцию костного мозга или лучевой терапии, миелосупрессивное действие цисплатина усиливается.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при одновременном лечении гипотензивными средствами, содержащими фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

В случае параллельного применения цисплатина и аллопуринола, колхицина, пробенецида или сульфинпиразона дозировки последних препаратов иногда приходится корректировать, поскольку цисплатин вызывает повышение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови.

За исключением пациентов, получающих цисплатин в дозе более 60 мг/м² и у которых секреция мочи не превышает 1000 мл за 24 часа, больным не следует назначать форсированный диурез канальцев диуретиками, поскольку это может привести к повреждению почек и усиления ототоксичности.

Симптомы ототоксического действия цисплатина (например, головокружение, шум в ушах) могут маскироваться при одновременном применении антигистаминных препаратов, таких как буклизин, циклизин, локсапин, меклозин, фенотиазин, тиоксантин или триметобензамид.

Нефротоксические препараты (например, цефалоспорины, аминогликозиды) и ототоксические лекарственные средства (например, аминогликозиды) усиливают токсическое действие цисплатина на соответствующие органы. Во время или после лечения цисплатином следует с осторожностью назначать препараты, которые выводятся преимущественно почками (например, такие цитостатики, как блеомицин и метотрексат), поскольку цисплатин замедляет почечную экскрецию.

При одновременном применении ифосфамида и цисплатина наблюдается усиленная экскреция протеина. Ифосфамид также потенцирует ототоксическое действие цисплатина, хотя сам по себе ифосфамид не ототоксичен.

Во время одного рандомизированного исследования было отмечено, что результаты лечения цисплатином пациенток с прогрессирующим раком яичника хуже при одновременном применении пиридоксина и гексаметилмеламина.

Было установлено, что в случае применения паклитаксела после терапии цисплатином клиренс паклитаксела может снижаться на 70-75%.

При комбинированном лечении цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому во время лечения рекомендуется следить за показателями лития.

Цисплатин может ухудшать абсорбцию фенитоина и снижать, таким образом, эффективность противоэпилептической терапии.

Пеницилламин и другие хелатирующие соединения могут снижать эффективность лечения цисплатином.

В течение 3 месяцев после лечения цисплатином не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина-II) является неорганическим веществом, содержащим тяжелый металл – платину. Он подавляет синтез ДНК в результате формирования перекрестных связей (сшивок) внутри нитей ДНК и между ними. Синтез протеина и РНК также угнетается, однако, не настолько. Цитотоксическое действие цисплатина вызвано связыванием всех оснований ДНК, особенно гуанина и аденина в позиции N-7.

Хотя противоопухолевое действие цисплатина связано преимущественно с подавлением синтеза ДНК, существуют еще и другие механизмы его воздействия на новообразование. Например, цисплатин повышает иммуногенность опухолей. Цитостатическое действие цисплатина напоминает действие алкилирующих веществ. Цисплатин также обладает иммуносупрессивными и антибактериальными свойствами и повышает чувствительность к облучению.

Действие цисплатина на клетки не зависит от фазы цикла.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения в дозе 20-120 мг/м² цисплатин быстро распределяется по всем тканям. Самая высокая концентрация платины наблюдается в печени, предстательной железе и почках, несколько ниже – в мочевом пузыре, мышцах, яичках, поджелудочной железе и селезенке, а самая низкая – в кишечнике, надпочечниках, сердце, легких, головном мозге и мозжечке. Через 2 часа после введения более 90% от общего количества цисплатина в плазме связывается с белками. Эта связь, вероятно, имеет необратимый характер. Связаный с белками цисплатин не имеет противоопухолевых свойств. Фармакокинетика цисплатина нелинейная. Без помощи ферментов он трансформируется в один или несколько метаболитов. После инъекции в дозе 50-100 мг/м² наблюдается двухфазное выведение цисплатина из плазмы. У людей продолжительность периода полувыведения во время первой фазы (распределения) составляет 10-60 минут, а во время второй (терминальной) фазы – 2-5 суток. Продолжительность периода полувыведения увеличивается при нарушениях функции почек. Также она может теоретически расти при наличии асцита, вызванного активным связыванием цисплатина с протеинами.

В результате экстенсивного связывания платины с протеинами наблюдается долгое или неполное выведение цисплатина из организма. За период 84-120 часов с мочой выводится 27-45% дозы. При длительных инфузиях количество выводимого с мочой цисплатина больше. Экскреция с фекалиями минимальная, небольшое количество платины оказывается в желчном пузыре и толстом кишечнике.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватый раствор.

Несовместимость. Цисплатин вступает в реакцию с алюминием с образованием черного платинового осадка. Поэтому при манипуляциях с препаратом нельзя использовать инструменты, содержащие алюминий.

Концентрат цисплатина нельзя смешивать ни с одним из лекарственных препаратов, за исключением растворов, указанных в разделе «Способ применения и дозы». Концентрат нельзя разводить 5% раствором глюкозы или 5% раствором маннитола, а лишь их смесями с 0,9% раствором хлорида натрия.

Антиоксиданты (например, метабисульфит натрия), бикарбонаты (бикарбонат натрия), сульфаты, фторурацил и паклитаксел могут инактивировать цисплатин в инфузионных системах.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от 15 °С до 25 °С. Не замораживать.

Неиспользованный препарат нужно уничтожить.

Упаковка. По 10 мл или 50 мл концентрата в стеклянном флаконе, по 1 флакону в воздушно-пузырчатой обертке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Название и местонахождение заявителя. Ананта Медикеар Лтд.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Великобритания.

Название и местонахождение производителя. Марксанс Фарма Лтд.

Юр. адрес: 21-й этаж, Лотус Бизнес Парк, Офф Нью Линк Роуд, Андхери (Вест), Мумбаи – 400053, Индия.

Адрес производственного участка: Поселок Асаравад, Дудхиа, Индор – 453 331, Индия.

Дата последнего просмотра. 31.08.12 г.