УТВЕРЖДЕНО

Приказом Министерства охраны

здоровья Украины

_03.01012_№_2_

Регистрационное удостоерение

№ UA/11900/01/01_

UA/11900/01/02

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ПАКЛИНОР 100
ПАКЛИНОР 260
(PACLINOR 100)
(PACLINOR 260)

 

Состав:
Действующее вещество: паклитаксел;
1 мл препарата содержит паклитаксела 6 мг;
вспомогательные вещества: масло касторовое полиоксильное, этанол безводный, кислота лимонная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Таксаны. Код АТС L01C D01.

Клинические характеристики.
Показания.
Рак яичников (химиотерапия первой линии при распространенной форме болезни или остаточных опухолей (размером более 1 см) после лапаротомии в комбинации с цисплатином; химиотерапии второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных раком молочной железы с поражением лимфатических узлов, после лечения антрациклинами и циклофосфамидом) первичная химиотерапия местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленного иммуногистохимическим методом надекспресии онкопротеина HER-2 (3 +) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).
Распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии).
Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предыдущей терапии липосомальными антрациклинами).

Противопоказания.
Повышенная чувствительность к паклитакселу или другим компонентам препарата, особенно полиоксильного касторового масла.
Нейтропения до начала лечения (количество нейтрофилов <1,5 × 10⁹/л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <1,0 ×10⁹/л).
Беременность и период кормления грудью.
Серьезные, неконтролируемые инфекции при саркоме Капоши.
Детский возраст.

Способ применения и дозы.
Все пациенты должны получать премедикацию кортикостероидами, антигистаминными препаратами и антагонистами H2-рецепторов, например, по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.
Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 135 мг/м² в течение 24-часовой инфузии, после чего вводят цисплатин в дозе 75 мг/м²поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.
Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.
Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами и циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² путем трехчасовых инфузий, всего 4 курса с недельными интервалами между ними.
Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг/м²) паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела – 175 мг/м²при введении путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.
При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² путем трехчасовых инфузий с недельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить на следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз, если предыдущие дозы трастузумаба хорошо переносились.
Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг/м² путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.
Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМКРЛ).Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводят в дозе 175 мг/м² путем трехчасовых инфузий, после чего вводят цисплатин в дозе 80 мг/м². Интервалы между курсами лечения - 3 недели.
Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг/м² путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.
Последующие дозы паклитаксела определяют индивидуально в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 ×10⁹/л, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 10⁹/л. Больным, у которых была отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 ×10⁹/л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20%.

Приготовление раствора для внутривенных инфузий.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий должен быть разведен в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида, 5% раствором глюкозы, 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3 -1,2 мг/мл.
При многократном отборе препарата из флакона концентрат для приготовления раствора для инфузий остается микробиологически, физически и химически стабилен на протяжении до 28 суток при температуре 25 °C.
С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, то продолжительность и условия его хранения должны контролироваться пользователем. Обычно растворы для инфузий, приготовленные согласно рекомендациям, остаются физически и химически стабильными в течение периода до 27 часов при температуре окружающей среды около 25°С и условиях комнатного освещения. Приготовленный раствор для инфузий может быть мутным, что обусловлено составом основы препарата. Фильтрация не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм.
Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.
Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе ввода (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и встряхиваний. Инфузионная система должна быть тщательно промыта перед использованием. В процессе введения необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекратить инфузию.
Чтобы минимизировать попадание в организм пациента ди (2-этилгексил)фталата (ДЭГФ), который может выщелачиваться из инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), растворы для инфузий необходимо хранить в контейнерах из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла или полипропилена, мешках из полипропилена или полиолефина) и вводить через инфузионные системы, футерованные полиэтиленом. При подключении фильтров (например IVEX-2 ®) короткими трубками из ПВХ значительного выщелачивания ДЭГФ не происходит.

Побочные реакции.
Побочные реакции при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий.
Инфекции и инвазии.
Очень часто (≥ 10%). Инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей), в единичных случаях с летальным исходом.
Нечасто (≥ 0,1% - <1%). Септический шок.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Пневмония, перитонит, сепсис.
Со стороны системы крови и лимфатической системы.
Очень часто (≥ 10%). Миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечения.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Фебрильная нейтропения.
Редкие (<0,01%). Острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.
Со стороны иммунной системы.
Очень часто (≥ 10%). Слабые реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).
Нечасто (≥ 0,1% - <1%). Серьезные реакции гиперчувствительности, требующие принятия терапевтических мероприятий (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия ).
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Анафилактические реакции.
Редкие (<0,01%). Анафилактический шок.
Метаболические расстройства.
Редкие (<0,01%). Анорексия.
Психиатрические эффекты.
Редкие (<0,01%). Состояние спутанности сознания.
Со стороны нервной системы.
Очень часто (≥ 10%). Нейротоксические эффекты (преимущественно периферическая нейропатия).
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).
Редкие (<0,01%). Вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки ("grand mal"), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.
Со стороны органа зрения.
Редкие (<0,01%). Поражение зрительного нерва и /или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.
Со стороны слуха и лабиринтные нарушения
Редкие (<0,01%). Ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.
Со стороны сердечно-сосудистой системы.
Часто (≥ 1% - <10%). Брадикардия.
Нечасто (≥ 0,1% - <1%). Кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминией, атриовентрикулярная блокада и обморок, инфаркт миокарда.
Редкие (<0,01%). Фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.
Со стороны сосудистой системы.
Очень часто (≥ 10%). Артериальная гипотензия.
Нечасто (≥ 0,1% - <1%). Артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.
Редкие (<0,01%). Шок.
Со стороны дыхательной системы.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность.
Редкие (<0,01%). Кашель.
Со стороны пищеварительной системы.
Очень часто (≥ 10%). Тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Обструкция кишечника, прободение кишечника, ишемический колит, панкреатит.
Редкие (<0,01%). Мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит.
Со стороны гепатобилиарной системы.
Редкие (<0,01%). Некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Очень часто (≥ 10%). Алопеция.
Часто (≥ 1% - <10%). Транзиторные незначительные изменения ногтей и кожи.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Зуд, сыпь, эритема.
Редкие (<0,01%). Синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациенты, получающие паклитаксел, должны носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног).
Со стороны костно-мышечной системы.
Очень часто (≥ 10%). Артралгия, миалгия.
Эффекты общего характера и местные реакции.
Часто (≥ 1% - <10%). Реакции в местах инъекций (локализованный отек, боль, эритема, индурация, случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание.
Лабораторные показатели.
Часто (≥ 1% - <10%). Значительное повышение уровней АСТ и щелочной фосфатазы.
Нечасто (≥ 0,1% - <1%). Значительное повышение уровня билирубина.
Редко (≥ 0,01% - <0,1%). Повышение уровня креатинина крови.

Побочные эффекты при комбинированной химиотерапии.
При применении комбинации паклитаксела и цисплатина наиболее выраженными побочными эффектами являются нейротоксические эффекты (преимущественно периферические нейропатии, артралгии, миалгии), и миелосупрессия.
При сочетании паклитаксела с доксорубицином предпочтительными являются нарушения сократительной способности сердца, нейтропения, анемия, периферические нейропатии, артралгия, миалгия, астения, лихорадка и диарея.
Применения паклитаксела с трастузумабом зачастую приводит к развитию сердечной недостаточности, тахикардии, инфекционных осложнений, озноба, лихорадки, кашля, сыпи, артралгии, диареи, артериальной гипертензии, носовых кровотечений, угрей, бессонницы, ринита, синусита, реакций в местах инъекций.

Передозировки.
Специфический антидот паклитаксела неизвестен. В случае передозировки можно ожидать более тяжелые побочные эффекты, в первую очередь угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические эффекты и воспаление слизистых оболочек. Лечение: симптоматическое и детоксикационная терапия.

Применение в период беременности и кормления грудью.
Исследования на животных показали, что паклитаксел является эмбриотоксическим и фетотоксическим для кроликов, а также неблагоприятно влияет на фертильность крыс.
Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно влиять на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Пациенткам необходимо принимать меры для предотвращения беременности в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача о возможной беременности.
Экскреция паклитаксела с грудным молоком не изучалось. В период лечения паклитакселом кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.
Специфическая информация относительно лечения детей отсутствует.

Особенности применения.
Лечение паклитакселом должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача-онколога. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.
При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел необходимо вводить до цисплатина.
При введении паклитаксела после адекватной премедикации, тяжелые реакции гиперчувствительности (которые проявляются в виде одышки и гипотензии, которые требуют применения терапевтических мероприятий, ангионевротического отека и генерализованной крапивницы) наблюдаются менее чем у 1% пациентов. Вероятно, эти реакции являются гистамин-опосредованными. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности, вливание паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не должен назначаться.
Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим токсическим эффектом. В период лечения паклитакселом необходимо часто контролировать количество форменных элементов крови. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5×10⁹/л, а тромбоцитов - до уровня ≥ 100×10⁹/л.
Тяжелые нарушения проводимости сердца при монотерапии паклитакселом наблюдаются редко. В случае развития в процессе терапии паклитакселом значительных нарушений сердечной проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введениях паклитаксела проводится непрерывный мониторинг функции сердца. При вводе паклитаксела отмечались артериальная гипотензия, артериальная гипертензия и брадикардия, обычно они являются бессимптомными и не требуют применения терапевтических мероприятий. Рекомендуется частый контроль жизненно важных показателей, особенно в первые часы введения паклитаксела. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легкого, чем у больных раком молочной железы или яичников.
Когда паклитаксел применяется в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ исследования, а также MUGA-сканирование. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например, каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг/м²). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курсы).
Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (25% в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.
Риск токсических эффектов (в частности, миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиления токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. В настоящее время недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции доз для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.
Поскольку препарат содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.
В единичных случаях развития псевдомембранозного колита, в частности у больных, которые не получали сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.
При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.
В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.
При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Инструкции медицинскому персоналу.
При работе с паклитакселом, как и другими антинеопластическими препаратами, необходима осторожность. Разводить препарат необходимо в асептических условиях в специально отведенном помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности, пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны следующие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось об одышке, боли в груди, жжении в горле и тошноте при вдыхании распыленных растворов паклитаксела.
При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном взбалтывании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворимый осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон должен быть уничтожен согласно установленной процедуры утилизации опасных отходов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит алкоголь, а некоторые побочные эффекты могут отрицательно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействий.
Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.
При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить до цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получающих комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.
Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введениями паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.
Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования продемонстрировали, что главным метаболическим путем у человека есть CYP2C8-опосредованная трансформация паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминацию паклитаксела из организма человека, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например, эритромицина, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например, рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 .
Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации относительно взаимодействия паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства.
Фармакодинамика.
Паклитаксел является антимитотическим агентом, который действует на микротрубочковый аппарат клетки. Механизм действия паклитаксела состоит в стимулировании составления микротрубочек из димеров тубулина и их стабилизации и предотвращения деполимеризации. Вследствие этого нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.
После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.
Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг/м² и 175 мг/м². Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляла 3,0-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л/ч·м². Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л/м², что свидетельствует о широком экстраваскулярном распределении и/или связывании с тканями. При инфузии продолжительностью 3 часа фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг/м² до 175 мг/м²) максимальная концентрация в плазме крови Сmax и площадь под фармакокинетической кривой AUC → ∞ увеличились, соответственно, на 75% и 81%.
После введения паклитаксела в дозе 100 мг/м² путем трехчасовых инфузий средний показатель Cmax у 19 больных с саркомой Капоши составлял 1530 нг/мл (диапазон 761-2860 нг/мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг·ч/мл (диапазон 2609-9428 нг·ч/мл), клиренс - 20,6 л/ч·м² (диапазон 11-38 л/ч·м²), объем распределения - 291 л/м² (диапазон 121-638 л/м²), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).
Интрасубъектная вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.
Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.
Метаболизм паклитаксела в организме человека окончательно не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечном клиренсе. Вероятно, паклитаксел метаболизируется преимущественно в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретировано с калом, соответственно, в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'-р-дигидроксипаклитаксела. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузиях формально не изучался. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался в гемодиализе и лечился паклитакселом в дозе 135 мг/м² путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей больных без нарушений функции почек.
При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.


Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: прозрачный, от бесцветного до бледно-желтого раствор.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.
Хранить в оригинальной упаковке в сухом месте, при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Упаковка.
По 16,7 или 43,4 мл во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Название и местонахождение заявителя. Ананта Медикеар Лтд.
Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Объединенное Королевство.

Категория отпуска. По рецепту.

Дата последнего пересмотра. 03.01.2012 г.