ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

                                                                                               ЗОЛЕУМ

                                                                                             (ZOLEUM)

                                                      

 

Состав:

действующее вещество: золедроновая кислота;

100 мл раствора содержат золедроновой кислоты моногидрат в пересчете на

золедроновую кислоту 5 мг   

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия цитрат, вода для инъекций.

 

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, влияющие на структуру и минерализацию костей. Бисфосфонаты. Код АТХ M05B A08.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Золедроновая кислота относится к классу азотсодержащих бисфосфонатов и действует, прежде всего, на кости. Она является ингибитором опосредованной остеокластом резорбции костной ткани.

Фармакодинамические эффекты.

Селективное действие бисфосфонатов на кости обусловлено ​​их высоким сродством к минерализованной костной ткани. Главной молекулярной мишенью золедроновой кислоты в остеокласте является фермент фарнезилпирофосфатсинтаза. Пролонгированная продолжительность действия золедроновой кислоты обусловлена ​​её высоким сродством связывания с активным центром фарнезилпирофосфатсинтазы и сильным сродством к связыванию с костными минералами.

Лечение золедроновой кислотой быстро уменьшает интенсивность метаболизма в костной ткани: от повышенных в постклимактерический период уровней с самой низкой точкой для маркеров ресорбции на седьмые сутки и до маркеров формации на 12-й неделе. После этого уровень маркеров состояния костной ткани устанавливался в пределах диапазона, наблюдавшегося до менопаузы. Не наблюдалось прогрессирующего снижения уровня маркеров метаболизма в костной ткани при введении повторных ежегодных доз.

Клиническая эффективность лечения постменопаузного остеопороза

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в дозе 5 мг 1 раз в год в течение 3 лет подряд были доказаны для женщин в периоде постменопаузы (7736 женщин в возрасте 65-89 лет) с такими показателями: Т-показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в области шейки бедра ≤ -1,5 и по крайней мере один перелом позвонка умеренной тяжести или два легких; Т-показатель МПКТ шейки бедра ≤ -2,5 с признаками перелома позвонка или без. 85% пациенток ранее никогда не принимали бисфосфонаты. Женщины, которые проходили оценивание по частоте переломов позвонков, не получали одновременной терапии по поводу остеопороза, применение которой разрешалось у женщин, включенных в оценку переломов бедра и всех клинически выраженных переломов. Одновременная терапия по поводу остеопороза включала: кальцитонин, ралоксифен, тамоксифен, гормональную заместительную терапию, тиболон; другие бисфосфонаты были исключены. Все женщины дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 400 до 1200 МЕ витамина D в сутки.

Влияние на морфометрические переломы позвонков

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо уменьшало частоту одного или нескольких новых переломов позвонков в течение трех лет во временной точке уже через один год (см. таблицу 1).

Таблица 1

Сводные данные об эффективности в отношении переломов позвонков через 12, 24 и 36 месяцев

Результат	Золедроновая кислота (%)	Плацебо (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (доверительный интервал – ДИ)	Относительное снижение частоты переломов % (ДИ)
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–1 год)	1,5	3,7	2,2 (1,4, 3,1)	60 (43, 72)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–2 года)	2,2	7,7	5,5 (4,4, 6,6)	71 (62, 78)*
По крайней мере один новый перелом позвонка (0–3 года)	3,3	10,9	7,6 (6,3, 9,0)	70 (62, 76)*

* p < 0,0001

 

У пациентов в возрасте от 75 лет, получавших лечение золедроновой кислотой, риск переломов позвонков снизился на 60 % по сравнению с пациентами из группы плацебо (р < 0,0001).

Влияние на переломы бедра

Доказан стойкий эффект золедроновой кислоты в течение 3 лет, что привело к снижению риска переломов бедра на 41 % (95 % ДИ, 17 % до 58 %). Частота переломов бедра составила 1,44 % у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 2,49 % среди пациентов, получавших плацебо. Снижение риска составило 51 % у пациентов, ранее никогда не принимавших бисфосфонаты, и 42 % у пациентов, которым разрешался одновременный приём терапии по поводу остеопороза.

Влияние на клинически выраженные переломы

Все клинически выраженные переломы диагностировались на основе рентгенографии и/или клинических данных. Результаты представлены в таблице 2.

 

Таблица 2

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов в течение 3 лет

Результат	Золедроновая кислота (N = 3875), частота (%)	Плацебо (N = 3861), частота (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (ДИ)	Относительное снижение риска частоты переломов % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,4	12,8	4,4 (3,0, 5,8)	33 (23, 42)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	0,5	2,6	2,1 (1,5, 2,7)	77 (63, 86)**
Перелом другой локализации (1)	8,0	10,7	2,7 (1,4, 4,0)	25 (13, 36)*

*p < 0,001.

**p < 0,0001.

(1) За исключением большого пальца кисти, большого пальца стопы и переломов костей лицевого черепа.

(2) Включая клинически выраженные переломы грудных и поясничных позвонков.

 

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

На фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое повышение МПКТ поясничных позвонков, костей бедра и дистального отдела лучевой кости по сравнению с плацебо на всех временных точках (6, 12, 24 и 36 месяцев). Лечение золедроновой кислотой привело к увеличению МПКТ поясничных позвонков на 6,7 %, всех костей бедра – на 6,0 %, шейки бедренной кости – на 5,1 % и дистального отдела лучевой кости – на 3,2 % по сравнению с плацебо в течение 3 лет.

Гистология костной ткани

Биоптаты костей отбирались из гребня подвздошной кости через 1 год после третьей ежегодной дозы у 152 пациенток в постменопаузе с остеопорозом, которым проводилось лечение золедроновой кислотой (N = 82) или плацебо (N = 70). Гистоморфометрический анализ показал снижение ремоделирования кости на 63 %. У пациенток, получавших лечение золедроновой кислотой, не было выявлено остеомаляции, фиброза костного мозга или формирования незрелой костной ткани. Тетрациклиновая метка определялась в 81 из 82 биоптатов, полученных от пациенток группы золедроновой кислоты. Микрокомпьютерная томография (мкКТ) показала увеличение объема губчатой кости и сохранение её архитектуры у пациенток группы золедроновой кислоты по сравнению с пациентками группы плацебо..

Маркер ремоделирования костной ткани

Специфическая для костной ткани щелочная фосфатаза (BSAP), сывороточный N-концевой пропептид коллагена I типа (P1NP) и сывороточные бета-С-телопептиды (b-CTx) определялись в подгруппах от 517 до 1246 пациентов с периодическими интервалами в течение всего исследования. При лечении золедроновой кислотой в годовой дозе 5 мг наблюдалось статистически значимое снижение уровня специфической для костной ткани щелочной фосфатазы на 30 % относительно исходного показателя через 12 месяцев, что сохранялось на уровне 28 % ниже исходного показателя через 36 месяцев. Уровень N-концевого пропептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и сохранялся на уровне 52 % ниже через 36 месяцев. Уровень бета-С-телопептида был статистически значимо (на 61 %) ниже исходного показателя через 12 месяцев и оставался на уровне 55 % ниже через 36 месяцев. На протяжении всего периода лечения значения маркеров ремоделирования кости находились в пределах пременопаузного диапазона в конце каждого года. Повторное введение препарата не приводило к дополнительному снижению уровней маркеров ремоделирования кости.

Влияние на рост

В трехлетнем исследовании при остеопорозе рост пациента в положении стоя определялся ежегодно с помощью стадиометра. В группе золедроновой кислоты была выявлена меньшая (примерно на 2,5 мм) потеря роста по сравнению с группой плацебо (95 % ДИ: 1,6 мм, 3,5 мм) [p < 0,0001].

Дни нетрудоспособности

Лечение золедроновой кислотой статистически значимо снижало среднее количество дней с ограниченной активностью и количество дней пребывания в постели из-за боли в спине на 17,9 и 11,3 дня соответственно по сравнению с плацебо, а также снижало среднее количество дней с ограниченной активностью и дней пребывания в постели из-за переломов на 2,9 и 0,5 дня соответственно по сравнению с плацебо (для всех показателей p < 0,01).

Клиническая эффективность при лечении остеопороза у пациентов с повышенным риском переломов после недавнего перелома бедра (RFT)

Частота клинически выраженных переломов, включая переломы позвонков, других локализаций и бедренной кости, оценивалась у 2127 мужчин и женщин в возрасте 50–95 лет (средний возраст 74,5 года) с недавно (в течение 90 дней) перенесенными малотравматическими переломами бедра, за которыми велось наблюдение в среднем в течение 2 лет приема исследуемого препарата. Примерно 42 % пациентов имели T-показатель МПК шейки бедра ниже –2,5, а около 45 % — выше –2,5. Золедроновую кислоту вводили 1 раз в год, пока у как минимум 211 пациентов популяции исследования не были подтверждены клинически выраженные переломы. Уровень витамина D обычно не определялся, но большинство пациентов получали нагрузочную дозу витамина D (от 50000 до 125000 МЕ перорально или внутримышечно) за 2 недели до инфузии. Все участники дополнительно получали от 1000 до 1500 мг элементарного кальция и от 800 до 1200 МЕ витамина D в сутки. 95 % пациентов получали инфузию через две или более недели после сращения перелома бедра, а инфузия проводилась в среднем через 6 недель после сращения. Первичным показателем эффективности была частота клинически выраженных переломов на протяжении всего исследования.

Влияние на клинически выраженные переломы

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов представлена в таблице 3.

 

Таблица 3

Частота ключевых показателей клинически выраженных переломов

Результат	Золедроновая кислота (N = 1065) Частота явления (%)	Плацебо (N = 1062) Частота явления (%)	Абсолютное снижение частоты переломов % (ДИ)	Снижение относительного риска % (ДИ)
Любой клинически выраженный перелом (1)	8,6	13,9	5,3 (2,3, 8,3)	35 (16, 50)**
Клинически выраженный перелом позвонка (2)	1,7	3,8	2,1 (0,5, 3,7)	46 (8, 68)*
Перелом другой локализации (1)	7,6	10,7	3,1 (0,3, 5,9)	27 (2, 45)*

*p < 0,05.

**p < 0,01.

(1) За исключением переломов большого пальца кисти, большого пальца стопы и костей лицевого черепа.

(2) Включает клинически выраженные переломы грудных и поясничных позвонков.

 

Исследование не предусматривало выявление статистически значимых различий в количестве переломов бедра, но наблюдалась тенденция к снижению частоты новых переломов бедра. Общая смертность составила 10 % (101 пациент) в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с 13 % (141 пациент) в группе плацебо. Это соответствует снижению риска летального исхода от всех причин на 28 % (p = 0,01). Частота замедленного сращения переломов бедра была сопоставимой в группах золедроновой кислоты (34 [3,2 %]) и плацебо (29 [2,7 %]).

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

В исследовании HORIZON-RFT на фоне лечения золедроновой кислотой наблюдалось статистически значимое увеличение МПКТ всех костей тазобедренного сустава и шейки бедра по сравнению с плацебо во все временные точки. Лечение золедроновой кислотой привело к увеличению МПКТ на 5,4 % для всех костей бедра и на 4,3 % для шейки бедра за 24 месяца по сравнению с плацебо.

Клиническая эффективность у мужчин

В исследовании HORIZON-RFT 508 мужчин были рандомизированы для участия в исследовании, а 185 пациентов прошли оценку МПКТ через 24 месяца. Через 24 месяца наблюдалось статистически значимое увеличение МПКТ всех костей бедра на 3,6 % у пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой, что было сопоставимо с эффектом, наблюдаемым у женщин в постменопаузе в исследовании HORIZON-PFT. Однако данного исследования было недостаточно, чтобы продемонстрировать снижение количества клинически выраженных переломов у мужчин; частота клинически выраженных переломов составила 7,5 % у мужчин, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 8,7 % у тех, кто принимал плацебо.

В другом исследовании с участием мужчин (исследование CZOL446M2308) ежегодная инфузия золедроновой кислоты обеспечивала не меньшую эффективность, чем еженедельный прием алендроната, в отношении изменения МПКТ поясничных позвонков через 24 месяца лечения по сравнению с исходными показателями.

Клиническая эффективность при остеопорозе, ассоциированном с длительной системной терапией глюкокортикоидами

Эффективность и безопасность золедроновой кислоты в лечении и профилактике остеопороза, связанного с длительной системной терапией глюкокортикоидами, оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом стратифицированном активно контролируемом исследовании с участием 833 мужчин и женщин в возрасте от 18 до 85 лет (средний возраст мужчин – 56,4 года; женщин – 53,5 года), получавших лечение преднизоном в дозе > 7,5 мг/сутки (или эквивалентной).

Пациентов стратифицировали в зависимости от продолжительности применения глюкокортикоидов до рандомизации (≤ 3 месяцев против > 3 месяцев). Длительность исследования составила 1 год. Пациентов рандомизировали либо на однократную инфузию золедроновой кислоты в дозе 5 мг, либо на пероральный прием ризедроната в дозе 5 мг один раз в сутки в течение 1 года. Все участники дополнительно получали 1000 мг элементарного кальция и от 400 до 1000 МЕ витамина D в сутки. Эффективность считалась доказанной, если было показано отсутствие превосходства ризедроната в отношении процентного изменения МПКТ поясничных позвонков через 12 месяцев по сравнению с исходными показателями в субпопуляциях лечения и профилактики. Большинство пациентов продолжали прием глюкокортикоидов в течение года исследования.

Влияние на минеральную плотность костной ткани (МПКТ)

Увеличение МПКТ поясничных позвонков и шейки бедренной кости было статистически значимо выше в группе лечения золедроновой кислотой по сравнению с ризедронатом (во всех случаях р < 0,03).

В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды более 3 месяцев до рандомизации, золедроновая кислота увеличивала МПКТ поясничных позвонков на 4,06 % по сравнению с 2,71 % при приеме ризедроната (средняя разница 1,36 %; р < 0,001). В субпопуляции пациентов, принимавших глюкокортикоиды 3 месяца или менее до рандомизации, золедроновая кислота увеличивала МПКТ поясничных позвонков на 2,60 % по сравнению с 0,64 % при приеме ризедроната (средняя разница 1,96 %; р < 0,001). Данное исследование не было достаточным для демонстрации снижения количества клинически выраженных переломов по сравнению с лечением ризедронатом. Число случаев переломов составило 8 у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 7 у пациентов, принимавших ризедронат (р = 0,8055).

Клиническая эффективность при лечении болезни Педжета с поражением костей

Эффективность золедроновой кислоты изучалась у мужчин и женщин старше 30 лет с первичной легкой или умеренной болезнью Педжета с поражением костей (медиана уровня сывороточной щелочной фосфатазы в 2,6–3,0 раза выше верхней границы возрастной нормы на момент включения в исследование), подтвержденной рентгенологически.

Эффективность одной инфузии 5 мг золедроновой кислоты по сравнению с ежедневным приемом 30 мг ризедроната в течение 2 месяцев была доказана в двух 6-месячных сравнительных исследованиях. Через 6 месяцев в группе золедроновой кислоты ответ и нормализация уровня сывороточной щелочной фосфатазы (СЩФ) наблюдались у 96 % (169/176) и 89 % (156/176) пациентов по сравнению с 74 % (127/171) и 58 % (99/171) пациентов, принимавших ризедронат (во всех случаях р < 0,001).

Согласно объединенным результатам, схожее снижение выраженности боли наблюдалось в течение 6 месяцев при лечении золедроновой кислотой и ризедронатом.

Пациенты, признанные респондерами по окончании 6 месяцев основного исследования, могли участвовать в продолженном наблюдении. Из 153 пациентов, получавших золедроновую кислоту, и 115 пациентов, принимавших ризедронат, включенных в продолженное наблюдение, после среднего периода наблюдения 3,8 года с момента лечения доля пациентов, прекративших участие из-за необходимости повторного лечения (по клиническим показаниям), была выше в группе ризедроната (48 пациентов, или 41,7 %), чем в группе золедроновой кислоты (11 пациентов, или 7,2 %). Среднее время до прекращения участия в исследованиях из-за необходимости повторного лечения болезни Педжета с момента начала терапии было дольше у пациентов, принимавших золедроновую кислоту (7,7 года), чем у пациентов, принимавших ризедронат (5,1 года).

6 пациентов, достигших терапевтического ответа через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой и у которых впоследствии развились рецидивы заболевания во время продолженного наблюдения, получили повторное лечение золедроновой кислотой в среднем через 6,5 лет после первого курса. У 5 из 6 пациентов уровень щелочной фосфатазы в сыворотке крови находился в пределах нормы через 6 месяцев.

Гистологическое исследование костной ткани проводилось у 7 пациентов с болезнью Педжета через 6 месяцев после лечения золедроновой кислотой в дозе 5 мг. Результаты биопсии костей показали нормальное качество костной ткани без признаков нарушения ремоделирования кости и без признаков дефектов минерализации. Эти результаты согласуются с биохимическим маркером нормализации ремоделирования костной ткани.

Европейское агентство лекарственных средств отменило требование о предоставлении данных исследований золедроновой кислоты для всех подгрупп педиатрической популяции при болезни Педжета с поражением костей, а также при остеопорозе у женщин в постменопаузе с повышенным риском переломов, остеопорозе у мужчин с повышенным риском переломов и для профилактики клинически выраженных переломов после перелома бедра у мужчин и женщин.

 

Фармакокинетика.

В результате проведения одноразовых и многократных 5- и 15-минутных инфузий в дозах 2, 4, 8 и 16 мг золедроновой кислоты 64 пациентам были получены следующие данные фармакокинетики, которые не зависели от дозы.

После начала введения золедроновой кислоты плазменная концентрация действующего вещества быстро увеличивалась, достигая пика в конце инфузии, затем быстро снижалась до <10% пика через 4 часа и до <1% пика – через 24 часа с последующим длительным периодом очень низких концентраций, не превышающих 0,1% пикового уровня.

Внутривенно введенная золедроновая кислота выделяется почками в три этапа: быстрое двухфазное выведение препарата из системной циркуляции с периодами полувыведения t1/2a 0,24 и t1/2b 1,87 часа, затем длительная фаза элиминации с конечным периодом полувыведения t1/2g 146 часов. Накопления активного вещества в плазме крови после многократных доз, которые вводят каждые 28 дней, не наблюдалось. На ранних фазах диспозиций (альфа и бета, с t½ значение и выше) возможно быстрое распределения в костях и выведение почками. Золедроновая кислота не метаболизируется и выводится почками в неизмененном виде. В течение первых 24 часов 39 ± 16% введенной дозы выводится с мочой, тогда как остальное количество препарата связывается с костной тканью. Такое поглощение костной тканью характерно для всех бисфосфонатов и, как считается, происходит вследствие сходства по строению с пирофосфатом. Как и в случае применения других бисфосфонатов, время удержания золедроновой кислоты в костной ткани является очень длительным. Затем медленно происходит обратное высвобождение золедроновой кислоты из костной ткани в системную циркуляцию и её выделение почками. Общий клиренс составляет 5,04±2,5 л/час. Он не зависит от дозы, пола, возраста, расовой принадлежности и массы тела пациента. Доказано, что внутрисубъектные и межсубъектные вариации плазменного клиренса золедроновой кислоты составляют 36% и 34% соответственно. Увеличение продолжительности инфузии с 5 до 15 минут приводит к снижению концентрации золедроновой кислоты в конце инфузии, но не влияет на площадь под кривой в зависимости концентрации от времени.

Поскольку золедроновая кислота не метаболизируется в организме человека и обнаруженное вещество обладает лишь незначительной активностью или не обладает ею совсем, то в качестве непосредственно действующего и/или необратимого ингибитора ферментов цитохрома Р450 золедроновая кислота вряд ли будет уменьшать метаболический клиренс вещества, которое метаболизируется через систему цитохрома P450. Золедроновая кислота не обладает высокой степенью связывания с белками плазмы (связывание составляет примерно 43-55%), и такое связывание не зависит от концентрации. Таким образом, вероятность взаимодействия в результате замещения препаратов, которые в значительной степени связываются с белками, является незначительной.

Отдельные популяции.

Нарушение функции почек.

Почечный клиренс золедроновой кислоты коррелировался с клиренсом креатинина, почечный клиренс составлял 75±33% клиренса креатинина, который продемонстрировал среднее значение 84±29 мл/мин (в диапазоне от 22 до 143 мл/мин) у 64 исследуемых пациентов. Незначительное увеличение AUC (0-24), примерно на 30 - 40%, при почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, а также отсутствие накопления лекарственного средства при многократных введениях доз в независимости от функционирования почек, свидетельствуют о том, что регулирования дозы золедроновой кислоты при почечной недостаточности легкой (Clcr = 50 - 80 мл/мин) и умеренной (Clcr = 30 - 50 мл/мин) степени тяжести не требуется. Поскольку доступны лишь ограниченные данные о тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <35 мл/мин), никаких рекомендаций касательно дозирования для этой популяции нет.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение остеопороза у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов, включая лиц с недавним малотравматичным переломом бедра.

Лечение остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией у женщин в постменопаузном периоде и у мужчин при повышенном риске переломов.

Лечение костной болезни Педжета у взрослых.

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата или повышенная чувствительность к бисфосфонатам. Гипокальциемия. Тяжелое нарушение функции почек с клиренсом креатинина <35 мл/мин. Период беременности или кормления грудью.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальных исследований по взаимодействию лекарственных средств с золедроновой кислотой не проводилось. Золедроновая кислота систематически не метаболизируется и не влияет на энзимы цитохрома Р450 человека in vitro. Золедроновая кислота связывается с белками плазмы в незначительной степени (связывание составляет примерно 43–55%), поэтому взаимодействия, которые происходят в результате замещения препаратов с высокой степенью связывания, маловероятны.

Золедроновая кислота выводится из организма путем почечной экскреции. Следует соблюдать осторожность при применении Золеума в сочетании с препаратами, которые могут в значительной степени влиять на функцию почек (например, с аминогликозидами или диуретиками, которые могут вызвать дегидратацию).

У пациентов с нарушениями функции почек может повышаться системная экспозиция при одновременно введенных лекарственных препаратов, которые выводятся преимущественно почками.

 

Особенности применения.

Применение Золеума пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <35 мл/мин) противопоказано, ввиду возможного отказа почек у данной категории пациентов.

После введения золедроновой кислоты наблюдалось нарушение функции почек, особенно у пациентов с уже существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как преклонный возраст, одновременный прием нефротоксических лекарственных препаратов, одновременная терапия диуретиками или дегидратация, возникшая после введения золедроновой кислоты. Нарушение функции почек наблюдалось у пациентов после однократного применения золедроновой кислоты. Почечная недостаточность, требовавшая применения диализа или приведшая к летальному исходу, изредка наблюдалась у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек или с любым из описанных выше факторов риска.

Чтобы свести к минимуму риск нежелательных реакций со стороны почек, следует учитывать следующие предостережения:

• перед каждым введением Золеума необходимо определить клиренс креатинина с учетом массы тела, используя формулу Кокрофта-Голта;
• транзиторное повышение уровня креатинина в сыворотке крови может быть больше у пациентов с уже имеющимся нарушением функции почек;
• у пациентов из группы риска следует осуществлять мониторинг уровня креатинина в сыворотке крови;
• Золеум следует применять с осторожностью при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут влиять на функцию почек;
• пациенты, особенно пожилого возраста и те, кто принимает диуретики, нуждаются в достаточной гидратации перед введением Золеума;
• одноразовая доза Золеума не должна превышать 5 мг, а продолжительность инфузии должна быть не менее 15 минут.

Гипокальциемию необходимо лечить соответствующим приемом кальция и витамина D до начала терапии Золеумом. Другие нарушения минерального обмена, например, уменьшение паращитовидной железы, нарушение абсорбции кальция в кишечнике, также нуждаются в эффективном лечении. Врачу следует тщательно контролировать пациентов данного типа.

Усиленное ремоделирование костной ткани характерно для болезни Педжета с поражением костей. В связи с быстрым началом действия золедроновой кислоты на ремоделирование костной ткани может возникать транзиторная гипокальциемия, иногда с клиническими проявлениями, которая обычно достигает максимума в течение первых 10 дней после инфузии Золеума.

При применении Золеума рекомендуется одновременное соответствующее потребление кальция и витамина D. Кроме того, для пациентов с болезнью Педжета следует обязательно обеспечить дополнительный прием кальция, соответствующего не менее 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение 10 дней после введения Золеума. Пациентам необходимо рассказать о симптомах гипокальциемии и обеспечить соответствующий мониторинг в течение периода риска. У пациентов с болезнью Педжета рекомендуется определить уровень кальция в сыворотке крови перед применением Золеума.

Изредка поступали сообщения о выраженных и иногда инвалидизирующих болях в костях, суставах и/или мышцах у пациентов, принимавших бисфосфонаты, в том числе золедроновую кислоту.

Остеонекроз челюсти

В постмаркетинговых исследованиях у пациентов, получающих золедроновую кислоту в святи с остеопорозом, сообщалось про случаи остеонекроза челюсти.

Для пациентов с незажившими открытыми поражениями мягких тканей в полости рта начало лечения или новый курс лечения следует отложить. До начала лечения Золеумом для пациентов с сопутствующими факторами риска рекомендуется предварительно провести стоматологический осмотр с соответствующим профилактическим стоматологическим лечением и индивидуальной оценке пользы и риска.

При оценке риска развития остеонекроза челюсти у пациента, следует принимать во внимание следующее:

- активность лекарственного средства, которое подавляет резорбцию костной ткани (для высокоактивных соединений риск выше), способ применения (для парентерального введения риск выше) и кумулятивную дозу терапии резорбции костной ткани;

- рак, сопутствующие заболевания (такие как анемия, коагулопатия, инфекция), курение;

- сопутствующие терапии: кортикостероиды, химиотерапия, ингибиторы ангиогенеза, лучевая терапия головы и шеи;

- несоблюдение гигиены полости рта, пародонтоз, плохо подходящие зубные протезы, болезнь зубов в анамнезе, инвазивные стоматологические процедуры, например удаление зубов.

Всем пациентам рекомендуется соблюдать надлежащую гигиену полости рта и зубов, проходить периодические проверки зубов и немедленно сообщать о любых пероральных симптомах, таких как подвижность зубов, боль или отек, не заживление язв или выделения при лечении золедроновой кислоты. Во время лечения инвазивные стоматологические процедуры следует проводить с осторожностью, избегая непосредственной близости к месту применения золедроновой кислоты.

План лечения для пациентов, у которых возникает остеонекроз челюсти, должны разрабатывать в тесном сотрудничестве лечащий врач и врач-стоматолог или хирург-стоматолог, имеющий опыт лечения пациентов с остеонекрозом челюсти. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения золедроновой кислоты до момента нормализации состояния и максимального уменьшения факторов риска.

Остеонекроз наружного слухового прохода

Остеонекроз наружного слухового прохода наблюдался при приеме бисфосфонатов, в основном во время длительной терапии. Возможные факторы риска остеонекроза наружного слухового прохода включают использование стероидов и химиотерапию и/или местные факторы риска, такие как инфекции или травмы. Возможность появления остеонекроза наружного слухового прохода следует рассматривать у пациентов, получающих бисфосфонаты и жалующихся на симптомы со стороны органов слуха, в том числе на хронические инфекции уха.

Атипичные переломы бедренной кости

Сообщалось о атипичных подвертельных и диафизарных переломах бедренной кости на фоне терапии бисфосфонатами, преимущественно у пациентов, получавших длительное лечение по поводу остеопороза. Эти поперечные или косые переломы с короткой линией перелома могут возникать в любом месте по всей длине бедренной кости, от участка ниже малого вертела до участка выше надмыщелкового расширения. Эти переломы возникают после минимальной травмы или вообще без неё, а у некоторых пациентов боль в области бедра или паха, которая часто сопровождается рентгенологическим признакам стрессового перелома, появляется за недели или месяцы до обнаружения полного перелома бедренной кости. Нередко переломы являются двусторонними; поэтому у пациентов, получающих лечение бисфосфонатами и у которых подтвержден диафизарный перелом бедренной кости, необходимо также обследовать другое бедро. Отмечалось замедленное сращение таких переломов. Вопрос о прекращении терапии бисфосфонатами у пациентов с подозрением на атипичный перелом бедренной кости следует рассматривать после тщательного обследования пациента, учитывая индивидуальную оценку соотношения пользы и риска.

Во время лечения бисфосфонатами пациенты должны сообщать о любой боли в области бедра, тазобедренного сустава или паха, а также всех пациентов, у которых наблюдаются такие симптомы, следует обследовать относительно частичного перелома бедренной кости.

Другие особенности

Частоту симптомов, возникающих в течение первых трех дней после введения препарата, можно уменьшить путем приема парацетамола или ибупрофена сразу после применения Золеума.

Для онкологических назначений имеются другие препараты, содержащие золедроновую кислоту, как действующее вещество. Пациентам, которые проходят лечение препаратом Золеум, не следует одновременно принимать подобные препараты или любые другие бисфосфонаты, поскольку совокупное влияние этих веществ неизвестно.

Вспомогательные вещества

Данное лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.  

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Золеум противопоказан при беременности. Данные по применению золедроновой кислоты у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию, включая пороки развития. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли золедроновая кислота в грудное молоко. В период кормления грудью Золеум противопоказан.

Женщины репродуктивного возраста

Золеум не рекомендуется к применению для женщин репродуктивного возраста.

Фертильность.

Потенциальное нежелательное влияние золедроновой кислоты на фертильность изучали на крысах родительского и F1 поколений. В результате выявлен чрезмерно усиленный фармакологический эффект, который рассматривается как связанный с торможением мобилизации скелетного кальция препаратом, что обусловило развитие перинатальной гипокальциемии, которая является эффектом класса бисфосфонатов, дистоцию и досрочное прекращение исследования. Таким образом, результаты исследований не дают возможности сделать окончательные выводы о влиянии золедроновой кислоты на фертильность у человека.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Нежелательные реакции, такие как головокружение, могут влиять на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами.

 

Способ применения и дозы.

Дозы

Введение Золеума проводят при условии соответствующей гидратации пациента. Это особенно важно для пациентов пожилого возраста (≥65 лет) и пациентов, получающих диуретики.

В связи с применением препарата Золеум рекомендуется соответствующий прием кальция и витамина D.

Остеопороз

При лечении остеопороза в постменопаузный период, остеопороза у мужчин, остеопороза, связанного с долгосрочной системной глюкокортикоидной терапией, рекомендуемая доза составляет 1 инфузия 5 мг Золеума в год.

Оптимальная продолжительность лечения остеопороза бисфосфонатами не установлена. Необходимость продолжения лечения следует периодически пересматривать, оценивая пользу и риск при применении препарата Золеум индивидуально для каждого пациента, особенно после 5 или более лет применения препарата.

Пациентам с недавним мало травматическим переломом бедра введение препарата Золеум рекомендуется через два или более недель после операции по поводу перелома бедра. Пациентам с недавним мало травматическим переломом бедра перед первым введением препарата Золеум рекомендуется применение витамина D в ударной дозе от 50000 до
125000 МЕ внутрь или внутримышечно.

Болезнь Педжета

Препарат назначается только врачами с опытом лечения болезни Педжета с поражением костей. Рекомендуемая доза составляет одна инфузия 5 мг Золеума. Кроме того, пациентам с болезнью Педжета дополнительно требуется назначение кальция, по крайней мере, 500 мг элементарного кальция два раза в сутки в течение не менее 10 суток после введения Золеума.

Повторное лечение болезни Педжета препаратом Золеум: после начала лечения болезни Педжета золедроновой кислотой у пациентов, поддающихся лечению, наблюдается длительный период ремиссии. Повторное лечение включает дополнительную инфузию 5 мг Золеума пациентам, которые имели рецидив, с интервалом в 1 год или дольше после начала лечения. Данные в отношении повторного лечения болезни Педжета ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью. Назначение Золеума пациентам с почечной недостаточностью с клиренсом креатинина <35 мл / мин не рекомендуется.

Регулирование дозы для пациентов с клиренсом креатинина > 35 мл / мин не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Коррекции дозы не требуется.

Пациенты пожилого возраста (³ 65 лет). Коррекции дозы не требуется, поскольку биодоступность, распределение и выведение препарата у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов были подобными.

Введение лекарственного средства. Золеум следует вводить медленно через отдельную инфузионную систему с отводом воздуха и с учетом постоянной скорости введения. Время введения препарата должно составлять не менее 15 минут. Любые неиспользованные остатки или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями. Применять можно только прозрачный раствор, без видимых частиц и без изменения цвета.

Если раствор охлажден, то перед применением необходимо дать ему достичь комнатной температуры. Во время приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимо соблюдать правила асептики.

Препарат предназначен только для одноразового использования.

С микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. В противном случае за время и условия хранения ответственность несёт пользователь. Раствор рекомендуется хранить не более 24 часов при температуре 2-8 ºC.

 

Дети.

Препарат Золеум не рекомендуется назначать детям и подросткам (до 18 лет), поскольку недостаточно данных по безопасности и эффективности применения препарата для данной возрастной группы.

 

Передозировки.

Клинический опыт по острой передозировке ограничен. Состояние пациентов, получивших дозы, превышающие рекомендованные, требует тщательного мониторинга. В случае передозировки, приводящей к клинически значимой гипокальциемии, компенсация состояния может достигаться путем дополнительного применением кальция внутрь и/или внутривенной инфузии кальция глюконата.

 

Побочные реакции.

Общий процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, составил 44,7%, 16,7% и 10,2% после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно. Частота отдельных нежелательных реакций после первого введения золедроновой кислоты составляла: лихорадка - 17,1%, миальгия -7,8%, гриппоподобные симптомы - 6,7%, артралгия - 4,8% и головная боль - 5,1 %. Частота этих реакций заметно уменьшалась с последующим применением ежегодной дозы золедроновой кислоты. Большинство этих реакций наблюдались в течение первых трех дней после введения золедроновой кислоты, были слабыми или умеренными по выраженности и проходили в течение трех дней. В ходе проведения небольшого исследования, в котором против нежелательных реакций была проведена профилактика, как описано ниже, процент пациентов, у которых наблюдались нежелательные реакции, был ниже (19,5%, 10,4%, 10,7% после первого, второго и третьего введения золедроновой кислоты соответственно).

Следующие побочные реакции систематизированы по классам систем органов в соответствии с MedDRA и по частоте возникновения: очень часто (³ 1/10), часто (³ 1/100, <1/10), нечасто (³ 1/1000, <1/100), редко (³ 1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (нельзя оценить на основе имеющихся данных). В рамках каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии:

нечасто – грипп, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто – анемия.

Со стороны иммунной системы:

частота неизвестна** – реакции гиперчувствительности, включая редкие случаи бронхоспазма, крапивницы и ангионевротического отека и очень редкие случаи анафилактических реакций/шока.

Со стороны метаболизма и питания:

часто – гипокальциемия*;

нечасто – снижение аппетита,

редко – гипофосфатемия.

Психические нарушения:

нечасто – бессонница.

Со стороны нервной системы:

часто – головная боль, головокружение

нечасто – летаргия, парестезии, сонливость, тремор, обмороки (синкопе), нарушение вкуса.

Со стороны органов зрения:

часто – гиперемия глаз

нечасто – конъюнктивит, боль в глазах;

редко – увеит, эписклерит, воспаление радужной оболочки;

частота неизвестна** – склерит и воспаление глаза.

Со стороны органов слуха и лабиринта:

нечасто – вертиго.

Со стороны сердечной системы:

часто – фибрилляция предсердий;

нечасто – усиленное сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

нечасто – артериальная гипертензия, приливы;

частота неизвестна** – гипотензия (у некоторых пациентов на фоне факторов риска).

Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения:

нечасто – кашель, одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто – тошнота, рвота, диарея

нечасто – диспепсия, боль в эпигастрии, боль в животе, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, запор, сухость во рту, эзофагит, зубная боль, гастрит^#.

Со стороны кожи и подкожной ткани:

нечасто – высыпания, гипергидроз, зуд, эритема.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

часто – миалгия, артралгия, боль в костях, боли в спине, боль в конечностях;

нечасто – боль в шее, мышечно-скелетная скованность, отечность суставов, спазмы мышц, боль в плече, мышечно-скелетные боли в груди, мышечно-скелетные боли, скованность суставов, артрит, мышечная слабость;

редко – атипичный подвертлюжный и диафизарный перелом бедренной кости^† (нежелательная реакция класса бисфосфонатов);

очень редко – остеонекроз наружного слухового прохода (неблагоприятные реакции, типичные для бисфосфонатов);

частота неизвестна** – остеонекроз челюсти.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто – повышение креатинина крови, поллакиурия, протеинурия;

частота неизвестна** – нарушение функции почек. Редкие случаи почечной недостаточности, требующие гемодиализа, и редкие летальные случаи наблюдались у пациентов с существующей почечной дисфункцией или другими факторами риска, такими как пожилой возраст, одновременное применение нефротоксических препаратов, одновременная диуретическая терапия или дегидратация в постинфузионном периоде.

Лабораторные показатели:

часто – повышение уровня С-реактивного протеина;

нечасто – снижение уровня кальция крови.

Общие нарушения и нарушения, связанные со способом введения:

очень часто – лихорадка;

часто – гриппоподобные симптомы, озноб, утомляемость, астения, боль, недомогание, реакция в месте введения;

нечасто – периферические отеки, жажда, острофазовые реакции, боль в груди несердечных происхождения;

частота неизвестна** – вторичная дегидратация организма, связанная с такими симптомами как лихорадка, рвота и диарея, развивающиеся после введения препарата.

^# Наблюдались у пациентов, которые одновременно принимали глюкокортикостероиды.

* Часто только при болезни Педжета.

** На основе постмаркетинговых отчетов. Частота не может быть определена на основе имеющихся данных.

^†  Обнаруженные в постмаркетинговый период.

 

Фибрилляция предсердий

Во время исследования HORIZON - базового клинического исследования переломов (Pivotal Fracture Trial [PFT]) общая частота фибрилляции предсердий составила 2,5% (96 из 3862 пациентов) в группе золедроновой кислоты по сравнению с 1,9% (75 из 3852 пациентов) в группе плацебо. Частота фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции возросла и составила 1,3% (51 из 3862) у пациентов, получавших золедроновую кислоту, по сравнению с 0,6% (22 из 3852) у пациентов, получавших плацебо. Механизм, вызывающий повышение частоты фибрилляции предсердий, неизвестен. В исследованиях остеопороза (PFT, HORIZON - клиническое исследование повторного перелома [RFT]) общая частота фибрилляций предсердий была сопоставимой в группе золедроновой кислоты (2,6%) и группе плацебо (2,1%). Частота фибрилляции предсердий как серьезной побочной реакции составляла 1,3% у пациентов, получавших золедроновой кислоты, по сравнению с 0,8% у пациентов, получавших плацебо.

Эффекты класса препаратов.

Нарушение функции почек.

При введении золедроновой кислоты наблюдались побочные реакции, которые проявляются в виде ухудшения функции почек (в частности повышение уровня креатинина сыворотки крови) и в редком случае как острая почечная недостаточность. Нарушение функции почек наблюдалось на фоне применения золедроновой кислоты, особенно у пациентов с заболеваниями почек в анамнезе или дополнительными факторами риска (такими как пожилой возраст, сопутствующая химиотерапия, одновременный прием нефротоксических препаратов, сопутствующая диуретическая терапия, тяжелая дегидратация). Большинство таких пациентов получали препарат в дозе 4 мг каждые 3-4 недели, но в некоторых случаях нарушения функции почек наблюдалось после однократного применения препарата. По данным клинических исследований остеопороза, изменения клиренса креатинина (измерялся ежегодно до введения дозы препарата), частота почечной недостаточности и нарушения функции почек были сопоставимыми в течение трех лет для группы применения золедроновой кислоты и группы применения плацебо. Наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови в течение 10 дней в 1,8% пациентов, получавших золедроновой кислоты, по сравнению с 0,8% пациентов, получавших плацебо.

Гипокальциемия.

По данным клинических исследований остеопороза, примерно у 0,2% пациентов после применения золедроновой кислоты отмечалось заметное снижение уровня кальция в сыворотке крови (менее 1,87 ммоль/л). Случаев симптоматической гипокальциемии не наблюдалось.

В ходе исследований болезни Педжета случаи симптоматической гипокальциемии наблюдались примерно у 1% пациентов; у всех пациентов они проходили.

Случаи временного асимптоматического снижения уровня кальция ниже диапазона нормы (менее 2,10 ммоль/л) наблюдались у 2,3% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе большого клинического исследования, по сравнению с 21% пациентов, получавших лечение золедроновой кислотой в ходе исследований болезни Педжета. Частота случаев гипокальциемии была значительно ниже после дальнейшего введения препарата.

В ходе проведения исследования остеопороза в период постменопаузы с целью профилактики клинических переломов после участия в исследовании переломов бедра и исследованиях болезни Педжета все пациенты получали соответствующие добавки витамина D и кальция. В исследовании по профилактике клинических переломов после недавнего перелома бедра уровни витамина D обычно не измерялись, но большинство пациентов получили ударную дозу витамина D перед применением золедроновой кислоты.

Местные реакции. Сообщалось про локальные реакции в месте введения инфузии (0,7%): покраснения, припухлость и/или боль после введения золедроновой кислоты.

Остеонекроз челюсти. Случаи развития некроза челюсти наблюдались преимущественно у больных раком, принимавших препараты, ингибирующие резорбцию костей, включая золедроновую кислоту. В большом клиническом исследовании с участием 7 736 пациентов наблюдался только 1 случай развития остеонекроза челюсти у пациента, которому вводили золедроновую кислоту, и 1 случай у пациента, который применял плацебо. Сообщения о случаях остеонекроза челюсти поступили в постмаркетинговом периоде применения золедроновой кислоты.

 

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Срок годности. 2 года.

 

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Несовместимость. Раствор Золеум для инфузий нельзя смешивать с растворами, содержащими кальций. Золеум не следует смешивать или вводить с другими лекарственными средствами.

 

Упаковка. По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в пленке в коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель. Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Уттаракханд, Индия.

 

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего посещения. 10.02.2025

 

 

 

 

1