ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ИТРУНГАР

(ITRUNGAR)

 

 

Состав

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазол 100 мг

вспомогательные вещества:

пеллеты содержат: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный, сахароза;

оболочка капсулы содержит

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин;

колпачок: FD&C зеленый № 3, титана диоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин.

 

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с корпусом желтого и крышкой зеленого цвета или наоборот (размер 0); содержимое капсулы - пеллеты от белого до серого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол – производное триазола, обладающее широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, и его подавление обеспечивает противогрибковый эффект.

В отношении итраконазола предельные значения были установлены только для Candida spp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2) предельные значения не были установлены по методологии EUCAST. Предельные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозозависимые 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения для мицелиальных грибов не были установлены.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибков, патогенных для человека, в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis, как правило, являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибков, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

 

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, который кодирует 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу, и/или чрезмерную экспрессию транспортного белка, что в результате увеличивает выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола с его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств класса азолов наблюдалась в пределах рода Candida, однако резистентность к одному представителю класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Равновесное состояние концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями C_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после многократного применения. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который практически не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Из-за насыщаемого печеночного метаболизма при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после приема капсул внутрь достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при приеме препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, у пациентов, принимающих препараты – супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), либо у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Итрунгар принимают с напитками с повышенной кислотностью (например, не диетической колой). При приеме разовой дозы 200 мг препарата Итрунгар натощак с не диетической колой после применения ранитидина, антагониста H2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой после применения капсул Итрунгар отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения раствора для перорального приема в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остается в несвязанной форме. Кажущийся объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 – основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основной метаболит – гидрокситраконазол, обладающий аналогичным с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Концентрации гидрокситраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Выведение.

Примерно 35 % итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % – с калом в течение 1 недели после приема дозы раствора для перорального применения. Выведение итраконазола и активного метаболита гидрокситраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18 %.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) проводилось с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, на основе AUC, были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентами с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные о применении перорального итраконазола пациентами с нарушением функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) проводилось с участием 3 групп пациентов с нарушением функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Исследование не выявило значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазменные концентрации в временных профилях показали значительную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После разового внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl ˂20 мл/мин) нарушениями функции почек были сходными с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования - 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Мнимый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

 

Клинические характеристики.

Показания.  

• - Вульвовагинальный кандидоз;
• - отрубевидный лишай;
• - дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• - орофарингеальный кандидоз;
• - онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• - гистоплазмоз;
• - системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
• - аспергиллез и кандидоз;
• - криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
• - поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Итрунгар также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

 

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Среди них:

Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин)
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотические средства для системного применения
Изавуконазол
Антигельминтные средства; противопротозойные средства
Галофантрин
Антигистаминные средства для системного применения
Астемизол	Мизоластин	Терфенадин
Антинеопластические средства
Иринотекан	Венетоклакс (у пациентов с хронической лимфатической лейкемией во время фазы начала и титрования дозы венетоклакса)
Антитромбоцитарные средства
Дабигатран	Тикагрелор
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)
Сердечнососудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиотерапия; диуретики)
Алискирен	Эплеренон	Хинидин
Бепридил	Финеренон	Ранолазин
Дизопирамид	Ивабрадин	Силденафил (легочная гипертензия)
Дофетилид	Лерканидипин
Дронедарон	Низольдипин
Желудочно-кишечные средства, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противорвотные средства; слабительные средства; средства, применяемые в случае функциональных расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта
Цизаприд	Домперидон	Налоксегол
Лекарственные средства, которые регулируют уровень липидов
Ловастатин	Ломитапид	Симвастатин
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотические средства, анксиолитические средства и снотворные)
Луразидон	Пимозид	Сертиндол
Мидазолам (пероральний)	Кветиапин	Триазолам
Лекарственные средства, которые влияют на мочевыделительную систему
Аванафил	Дарифенацин	Солифенацин (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени)
Дапоксетин	Фезотеродин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени)	Варденафил (у пациентов в возрасте от 75 лет и старше)
Другие лекарственные средства и вещества
Колхицин (у пациентов с нарушением функции почек или печени)	Элиглюстат (у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6 (ПМ), средними метаболизаторами (СМ) CYP2D6 или быстрыми метаболизаторами (ШМ), которые принимают сильный или умеренный ингибитор CYP2D6)

 

Противопоказано применение препарата пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни или других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять препарат в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции во время всего курса лечения итраконазолом, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4, ингибитором P-гликопротеина и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, которые имеют общий путь метаболизма или путь транспортировки белка.

Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме, приведены по классам препаратов в таблице 1 ниже.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не учитываются. За дополнительной информацией следует обращаться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению лекарственного средства.

Комбинации итраконазола с препаратами, описанными в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендованные или те, которые следует применять с осторожностью, в зависимости от степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующего препарата (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциал взаимодействия указанных препаратов оценивался на основании данных фармакокинетических исследований применения итраконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) у людей и/или данных in vitro:

• - «Противопоказано»: ни при каких обстоятельствах препарат не должен применяться одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
• - «Не рекомендовано»: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск развития побочных реакций. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется клинический мониторинг признаков или симптомов усиленного или продолжительного фармакологического эффекта сопутствующего препарата, и, при необходимости, следует снизить его дозу или отменить применение. При необходимости рекомендуется измерять концентрацию сопутствующего препарата в плазме крови.
• - «Применять с осторожностью»: рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении с итраконазолом. Во время совместного применения следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков или симптомов усиленного или продолжительного фармакологического эффекта сопутствующего препарата и при необходимости снизить его дозу. Также может потребоваться определение его концентрации в плазме крови.

Взаимодействия, указанные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводимых с рекомендованными дозами итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более выраженное взаимодействие может наблюдаться при применении более высоких доз или более коротких интервалов между приемами. Экстраполяцию результатов на другие схемы дозирования или другие препараты следует проводить с осторожностью.

После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до предела количественного определения в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме может происходить более медленно. Это особенно касается лекарственных средств, метаболизм которых зависит от итраконазола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 1.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме

Лекарственные средства (пероральная разовая доза, если не указано иное) в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровни итраконазола: ↑ увеличение  ↔ без изменений  ↓ уменьшение	Клинический комментарий (дополнительно см. информацию выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства
Изониазид	Хотя изониазид не изучался непосредственно, он, вероятно, снижает концентрацию интраконазола	Не рекомендуется
Рифампицин перорально 600 мг 1 раз в сутки	Итраконазол AUC ↓	Не рекомендуется
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 71 %, AUC ↓ 74 %	Не рекомендуется
Ципрофлоксацин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Итраконазол Cmax ↑ 53 %, AUC ↑ 82 %	Применять с осторожностью
Эритромицин 1 г	Итраконазол Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 %	Применять с осторожностью
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Итраконазол Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 %	Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин, фенобарбитал	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, они, вероятно, снижают концентрацию Итраконазола	Не рекомендуется
Фенитоин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 84 %, AUC ↓ 95 %	Не рекомендуется
Антинеопластические средства
Иделализиб	Хотя иделализиб не изучался непосредственно, он, вероятно, будет повышать концентрацию интраконазола	Применять с осторожностью
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, ожидается, что они будут повышать концентрацию Итраконазола	Противопоказано
Эфавиренц 600 мг	Итраконазол Cmax ↓ 37 %, AUC ↓ 39 % Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 35 %, AUC ↓ 37 %	Не рекомендуется
Невирапин перорально 200 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 %	Не рекомендуется
Кобицистат, дарунавир (усиленный), элвитегравир (усиленный ритонавиром), фосампренавир (усиленный ритонавиром), ритонавир, саквинавир (усиленный ритонавиром)	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, ожидается, что они будут повышать концентрацию Итраконазола	Применять с осторожностью
Индинавир перорально 800 мг 3 раза в сутки	Концентрация Итраконазола↑	Применять с осторожностью
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем	Хотя дилтиазем не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию Итраконазола	Применять с осторожностью
Препараты для лечения нарушений, связанных с повышенной или пониженной кислотностью
Антациды (бикарбонат алюминия, кальция, магния или натрия), антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол, омепразол, рабепразол)	Итраконазол Cmax ↓, AUC ↓	Применять с осторожностью
Средства, которые влияют на дыхательную систему
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в сутки	Концентрация Итраконазола↓	Не рекомендуется
Другие лекарственные средства и вещества
Зверобой (Hypericum perforatum)	Хотя зверобой не исследовался непосредственно, он, вероятно, снижает концентрацию Итраконазола	Не рекомендуется

 

Таблица 2.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме может влиять Итраконазол

Лекарственные средства (пероральная разовая доза, если не указано иное) в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровни Итраконазола: ↑ увеличение  ↔ без изменений  ↓ уменьшение	Клинический комментарий (дополнительно см. информацию выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Элетриптан, фентанил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Альфентанил, бупренорин (внутривенно [в/в] и сублингвально), каннабиноиды, метадон, суфентанил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Оксикодон перорально 10 мг	Оксикодон перорально Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4 раз	Применять с осторожностью
Оксикодон в/в 0,1 мг/кг	Оксикодон в/в AUC ↑ 51 %	Применять с осторожностью
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотические средства для системного применения
Изавуконазол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию изавуконазола	Противопоказано
Бедаквилин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию бедаквилина	Не рекомендуется
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Концентрация рифабутина ↑ (объем неизвестен)	Не рекомендуется
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Концентрация кларитромицина ↑	Применять с осторожностью
Деламанид	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию деламанида	Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию карбамазепина	Не рекомендуется
Противовоспалительные и противоревматические средства
Мелоксикам 15 мг	Мелоксикам Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 %	Применять с осторожностью
Антигельминтные средства; противопротозойные средства
Галофантрин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию галофантрина	Противопоказано
Артеметер-люмефантрин, празиквантел	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Применять с осторожностью
Хинин 300 мг	Хинин Cmax ↔, AUC ↑ 96 %	Применять с осторожностью
Антигистаминные средства для системного применения
Астемизол, мизоластин, терфенадин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Противопоказано
Эбастин 20 мг	Эбастин Cmax ↑ 2,5 раз, AUC ↑ 6,2 раз Карабастин Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 раз	Не рекомендуется
Биластин, рупатидин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Применять с осторожностью
Антинеопластические средства
Иринотекан	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию иринотекана и его активного метаболита	Противопоказано
Венетоклакс	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию венетоклакса	Противопоказан пациентам с хронической лимфатической лейкемией в начале применения и во время фазы титрования дозы венетоклакса. В противном случае не рекомендуется, если преимущества не преобладают риски. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению венетоклакса.
Акситиниб, бозутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, церитиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксел, эверолимус, гласдегиб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, сунитиниб, темсиролимус, трабектедин, трастузумаб, эмтанзин , алкалоиды барвинка (например, винфлунин, винорельбин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, вероятно, что он повысит концентрацию этих препаратов, за исключением кабазитаксела и регорафениба. Нет статистически значимых изменений в экспозиции кабазитаксела, но наблюдается большая вариабельность результатов. Ожидается, что AUC регорафениба уменьшится (по оценке активной части)	Не рекомендуется
Кобиметиниб 10 мг	Кобиметиниб Cmax ↑ 3,2 раз, AUC ↑ 6,7 раз	Не рекомендуется
Энтректиниб	Энтректиниб Cmax ↑73 %, AUC ↑ 6,0 раз	Не рекомендуется
Олапариб 100 мг	Олапариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7 раз	Не рекомендуется
Талазопариб	Талазопариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	Не рекомендуется
Алитретиноин (перорально), бортезомиб, брентуксимаб ведотин, эрлотиниб, иделализиб, иматиниб, нинтеданиб, панобиностат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб, третиноин (перорально)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Бусульфан 1 мг/кг каждые 6 часов	Бусульфан Cmax ↑, AUC ↑	Применять с осторожностью
Гефитиниб 250 мг	Гефитиниб 250 мг  Cmax ↑, AUC ↑ 78 %	Применять с осторожностью
Пемигатиниб	Пемигатиниб Cmax ↑ 17 %, AUC ↑ 91 %	Применять с осторожностью
Антитромбоцитарные средства
Дабигатран, тикагрелор	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Апиксабан, эдоксабан, ривароксабан, ворапаксар	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Цилостазол, кумарины (например, варфарин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)	Итраконазол может повышать концентрацию паритапревира	Противопоказано
Эльбасвир / гразопревир, тенофовира алефенамида фумарат (TAF), тенофовира дизопроксила фумарат (TDF)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Кобицистат, элвитегравир (усиленный ритонавиром), глекапревир / пибрентасвир, маравирок, ритонавир, саквинавир	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Индинавир перорально 800 мг 3 раза в сутки	Индинавир Cmax ↔, AUC ↑	Применять с осторожностью
Сердечнососудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиотерапия; диуретики)
Бепридил, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, эплеренон, финеренон, ивабрадин, лерканидипин, низолдипин, ранолазин, силденафил (легочная гипертензия)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Алискирен 150 мг	Алискирен Cmax ↑ 5,8 раз, AUC ↑ 6,5 раз	Противопоказано
Хинидин 100 мг	Хинидин Cmax ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4 раз	Противопоказано
Фелодипин 5 мг	Фелодипин Cmax ↑ 7,8 раз, AUC ↑ 6,3 раз	Не рекомендуется
Риоцигуат, тадалафил (легочная гипертензия)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Бозентан, дилтиазем, гуанафацин, другие дигидропиридины (например, амлодипин, исрадипин, нифедипин, нимодипин), верапамил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Дигоксин 0,5 мг	Дигоксин Cmax ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Применять с осторожностью
Надолол 30 мг	Надолол Cmax ↑ 4,7 раз, AUC ↑ 2,2 раз	Применять с осторожностью
Кортикостероиды для системного применения; препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
Циклесонид, сальметерол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию сальметерола и активного метаболита циклесонида	Не рекомендуется
Будесонид ингаляционно 1 мг однократно	Будесонид ингаляционно Cmax ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2 раз Будесонид (другие формы) концентрация ↑	Применять с осторожностью
Дексаметазон в/в 5 мг Дексаметазон перорально 4,5 мг	Дексаметазон в/в: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 раз Дексаметазон перорально: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ 3,7 раз	Применять с осторожностью
Флутиказон ингаляционно 1 мг 2 раза в сутки	Концентрация флутиказона ↑	Применять с осторожностью
Метилпреднизолон 16 мг	Метилпреднизолон перорально Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9 раз Метилпреднизолон в/в AUC ↑ 2,6 раз	Применять с осторожностью
Флутиказон назальный	Хотя Итраконазол непосредственно не исследовался, вероятно, он повышает концентрацию флутиказона, вводимого интраназально	Применять с осторожностью
Препараты, которые применяются при сахарном диабете
Репаглинид 0,25 мг	Репаглинид Cmax ↑ 47 %, AUC ↑ 41 %	Применять с осторожностью
Саксаглиптин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию саксаглиптина	Применять с осторожностью
Желудочно-кишечные средства, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противорвотные средства; слабительные средства; средства, применяемые в случае функциональных расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта
Цизаприд, налоксегол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Домперидон 20 мг	Домперидон Cmax ↑ 2,7 раз, AUC ↑ 3,2 раз	Противопоказано
Апрепитант, лоперамид, нетупитант	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Імунодепресанти
Сиролимус (рапамицин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации сиролимуса	Не рекомендуется
Циклоспорин, такролимус	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Такролимус в/в 0,03 мг/кг один раз в сутки	Концентрация такролимуса в/в ↑	Применять с осторожностью
Лекарственные средства, которые регулируют уровень липидов
Ломитапид	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации ломитапида	Противопоказано
Ловастатин 40 мг	Ловастатин Cmax ↑ 14,5 – >20 раз, AUC ↑ > 14,8 – >20 раз Ловастатиновая кислота Cmax ↑ 11,5–13 раз, AUC ↑ 15,4–20 раз	Противопоказано
Симвастатин 40 мг	Симвастатиновая кислота Cmax ↑ 17 раз, AUC ↑ 19 раз	Противопоказано
Аторвастатин	Аторвастатиновая кислота Cmax ↑ до 2,5 раз, AUC ↑  от 40 % до 3 раз	Не рекомендуется
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотические средства, анксиолитические средства и снотворные)
Луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Мидазолам (перорально) 7,5 мг	Мидазолам (пероральный) Cmax ↑ 2,5–3,4 раз, AUC ↑ 6,6–10,8 раз	Противопоказано
Триазолам 0,25 мг	Триазолам Cmax ↑, AUC ↑	Противопоказано
Алпразолам 0,8 мг	Алпразолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 раз	Применять с осторожностью
Арипипразол 3 мг	Арипипразол Cmax ↑ 19 %, AUC ↑ 48%	Применять с осторожностью
Бротизолам 0,5 мг	Бротизолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 раз	Применять с осторожностью
Буспирон 10 мг	Буспирон Cmax ↑ 13,4 раз, AUC ↑ 19,2 раз	Применять с осторожностью
Мидазолам (в/в) 7,5 мг	Коцентрация мидазолама ↑ Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию мидазолама для оромукозного применения	Применять с осторожностью
Рисперидон 2–8 мг/сутки	Концентрация рисперидона и активного метаболита ↑	Применять с осторожностью
Зопиклон 7,5 мг	Зопиклон Cmax ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Применять с осторожностью
Карипразин, галантамин, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Средства, которые влияют на дыхательную систему
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в сутки	Ивакафтор Cmax ↑ 3,6 раз, AUC ↑ 4,3 раз Люмакафтор Cmax ↔, AUC ↔	Не рекомендуется
Ивакафтор	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию ивакафтора	Применять с осторожностью
Половые гормоны и модуляторы половой системы; другие гинекологические средства
Каберголин, диеногест, улипристал	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Лекарственные средства, которые влияют на мочевыделительную систему
Аванафил, дапоксетин, дарифенацин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Фезотеродин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию активных метаболитов, 5-гидроксиметилтолтеродину	Умеренная или тяжелая почечная или печеночная недостаточность: Противопоказано. Почечная или печеночная недостаточность легкой степени: следует избегать одновременного применения. Нормальная функция работы почек и печени: Применять с осторожностью с максимальной дозой фезотеродину 4 мг
Солифенацин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию солифенацина	Тяжелая почечная недостаточность: Противопоказано. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность: Противопоказано. С осторожностью применять всем остальным пациентам с максимальной дозой солифенацина 5 мг.
Варденафил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию варденафила	Противопоказан пациентам в возрасте от 75 лет; другим пациентам не рекомендуется.
Альфузозин, силодозин, тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тамсулозин, толтеродин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Дутастерид, имидафенацин, силденафил (эректильная дисфункция)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Оксибутинин 5 мг	Cmax оксибутинина ↑ в 2 раза, AUC ↑ в 2 раза Cmax N-дезетилоксибутинина ↔, AUC ↔ Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию оксибутинина после трансдермального введения	Применять с осторожностью
Другие лекарственные средства и вещества
Колхицин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию колхицина	Противопоказан пациентам с нарушением функции почек или печени. Не рекомендуется другим пациентам.
Элиглюстат	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию элиглустата	Противопоказано для медленных метаболизаторов CYP2D6 (ММ). Противопоказано для средних метаболизаторов (СМ) или быстрых метаболизаторов (БМ), которые принимают сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. С осторожностью применять CYP2D6 СМ и БМ. Для БМ CYP2D6 с нарушением функции печени легкой степени следует рассмотреть дозу элиглустата 84 мг/сут.
Синакальцет	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию цинакальцета	Применять с осторожностью

 

собенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов.

Влияние на сердце

В исследованиях с применением итраконазола для инъекций с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; перед последующей инфузией оно восстанавливалось. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол проявляет отрицательный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. С большей частотой сообщалось о случаях сердечной недостаточности среди спонтанных сообщений с общей дозой 400 мг в сутки, чем среди сообщений с меньшей суточной дозой, из чего можно предположить, что риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы как тяжесть показания, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, а лечение следует проводить с осторожностью. Во время лечения необходимо контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении итраконазола очень редко возникали случаи тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой летальной печеночной недостаточности. В основном эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, лечившихся по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов следует предупредить о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае проявления признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнение мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени.

Доступны ограниченные данные по пероральному применению итраконазола у пациентов с нарушениями печени. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство для данной категории пациентов. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание удлиненный период полувыведения итраконазола, который наблюдался в клинических исследованиях с участием пациентов, больных циррозом, которым применяли одноразовые дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение итраконазолом не рекомендуется, если только нет тяжелой или опасной для жизни ситуации, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов с нарушениями функции печени или пациентов с печеночной токсичностью в анамнезе, которая была вызвана действием других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Снижение кислотности желудка

При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациентам с пониженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности желудка), рекомендуется применять лекарственное средство с напитками с повышенной кислотностью (например, недеетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность и увеличивать дозу итраконазола, в случае необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные по применению итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учетом функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Нарушение функции печени

Данные по применению итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов, а также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Потеря слуха

Были сообщения о временной или стойкую утрату слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Итрунгар, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунной недостаточностью

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность интраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающих жизни

Через фармакокинетические свойства (см. раздел «Фармакокинетика») итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

У больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальний), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия

При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул Итрунгар, лечение следует прекратить.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность терапевтических уровней итраконазола после приема перорального раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг дважды в сутки. Концентрация в равновесном состоянии > 250 нг / мл была достигнута примерно у 50% пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного из пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Расстройства углеводного обмена

Препарат содержит сахарозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность

Если при системном кандидозе есть подозрение на то, что виды грибов Candida, вызывающие заболевания, резистентные к флуконазолу, то нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазола. Поэтому перед началом лечения итраконазолом необходимо выполнить тест на чувствительность.

Потенциал взаимодействия

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, к возникновению побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или к внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не следует применять или разрешается применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме случаев системных микозов, которые угрожают жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск отрицательного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях итраконазола на животных была обнаружена репродуктивная токсичность.

Существующие данные по применению итраконазола в период беременности ограничены. Сообщалось о случаях аномалий развития. Эти случаи включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с итраконазолом не установлена.

Эпидемиологические данные по влиянию итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, получавших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличенного риска пороков риска по сравнению с женщинами, которым не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы Итрунгар, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние на людей неизвестно.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения побочных реакций как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом и работы с механизмами.

 

Способ применения и дозы.

Капсулы Итрунгар применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целиком.

Таблица 3

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Показания для применения	Доза	Длительность	Примечания
• Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки	1 день
• Отрубевидный лишай	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
• Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
• Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук	100 мг 1 раз в сутки	30 дней
• Орофарингеальные кандидозы	100 мг 1 раз в сутки	15 дней	Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов.
• Онихомикозы (поражение ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него)	200 мг 1 раз в сутки	3 месяца
Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1-4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов и через 6-9 месяцев после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.

Продолжительность лечения системных грибковых поражений нужно корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.

 

Таблица 4

Системные микозы
Показания для применения	Дозировка1	Примечания
Аспергильоз	200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидоз	100–200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Криптококоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»).
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки
Поддерживающее лечение пациентов со СПИДом	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже.
Профилактика у пациентов с нейтропенией	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже.
1 Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Нарушение абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

 

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций печени ограничены. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

 

Дети.

Безопасность и эффективность итраконазола для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение лекарственного средства детям не рекомендуется.

 

Передозировки.

В целом побочные реакции, о которых сообщали в случае передозировки, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникавшими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). В случае передозировки следует принять поддерживающие меры. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфического антидота нет. За последними рекомендациями по лечению передозировки рекомендуется обратиться в токсикологический центр.

 

Побочные реакции.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщали в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,<1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (1/10000).

Инфекции и инвазии:

Нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто – гиперчувствительность*.

Редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания:

Редко – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль.

Редко – парестезия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушение зрения (в т. ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах.

Со стороны сердца:

Редко – застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы:

Редко – диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – боль в животе, тошнота.

Нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм.

Редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто – нарушение функций печени.

Редко – тяжелая гепатотоксичность (в т. ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности с летальным исходом)*, гипербилирубинемия. 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто – крапивница, сыпь, зуд.

Редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы:

Редко – поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто – расстройства менструального цикла.

Редко – эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Нечасто – отеки.

Лабораторные исследования:

Редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

 

Перечень отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщали в ходе клинических исследований раствора орального и раствора для внутривенного применения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогиназы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

 

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

 

Срок годности. 2 года.

 

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

 

Упаковка. По 4 или 15 капсул в блистере. По 1 блистера в картонной коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места его осуществления деятельности.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЭЗ, Сетяведу Мандал, Район Читтор - 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия. 

 

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего посещения. 29.04.2024

 

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ИТРУНГАР

(ITRUNGAR)

 

 

Состав

действующее вещество: итраконазол;

1 капсула содержит итраконазол 100 мг

вспомогательные вещества:

пеллеты содержат: гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал кукурузный, сахароза;

оболочка капсулы содержит

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин;

колпачок: FD&C зеленый № 3, титана диоксид (Е 171), метилпарабен (Е 218), пропилпарабен (Е 219), натрия лаурилсульфат, вода очищенная, желатин.

 

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы с корпусом желтого и крышкой зеленого цвета или наоборот (размер 0); содержимое капсулы - пеллеты от белого до серого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа. Противогрибковые средства для системного применения. Производные триазола и тетразола. Итраконазол. Код АТХ J02А С02.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Итраконазол – производное триазола, обладающее широким спектром действия. Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет синтез эргостерола в клетках грибков. Эргостерол является важным компонентом клеточной мембраны грибка, и его подавление обеспечивает противогрибковый эффект.

В отношении итраконазола предельные значения были установлены только для Candida spp. В случае поверхностных микотических инфекций (CLSI M27-A2) предельные значения не были установлены по методологии EUCAST. Предельные значения CLSI: чувствительные ≤0,125; чувствительные дозозависимые 0,25–0,5 и резистентные ≥1 мкг/мл. Предельные значения для мицелиальных грибов не были установлены.

Исследования in vitro показали, что итраконазол подавляет рост широкого спектра грибков, патогенных для человека, в концентрациях обычно ≤1 мкг/мл. К ним относятся: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.), Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidioides immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие разновидности дрожжей и грибков.

Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis, как правило, являются наименее чувствительными видами Candida, а некоторые изоляты демонстрируют резистентность к итраконазолу in vitro.

Основными типами грибков, которые не подавляются итраконазолом, являются зигомицеты (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp.

 

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описанные механизмы включают избыточную экспрессию ERG11, который кодирует 14α-деметилазу (фермент-мишень), точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу, и/или чрезмерную экспрессию транспортного белка, что в результате увеличивает выведение итраконазола из грибковых клеток (а именно удаление итраконазола с его мишени). Перекрестная резистентность среди лекарственных средств класса азолов наблюдалась в пределах рода Candida, однако резистентность к одному представителю класса не обязательно означает наличие резистентности к другим азолам. Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, резистентных к итраконазолу.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики.

Пиковая концентрация в плазме крови после перорального применения итраконазола достигается в пределах от 2 до 5 часов. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Равновесное состояние концентраций, как правило, достигается в течение 15 дней со значениями C_max 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после многократного применения. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который практически не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Из-за насыщаемого печеночного метаболизма при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Абсорбция.

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Максимальная плазменная концентрация неизмененного лекарственного средства после приема капсул внутрь достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биодоступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при приеме внутрь наблюдается при приеме препарата сразу после употребления высококалорийной пищи.

Абсорбция итраконазола в капсулах снижена у пациентов с пониженной кислотностью желудка, у пациентов, принимающих препараты – супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты H2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), либо у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Абсорбция итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если капсулы Итрунгар принимают с напитками с повышенной кислотностью (например, не диетической колой). При приеме разовой дозы 200 мг препарата Итрунгар натощак с не диетической колой после применения ранитидина, антагониста H2-рецепторов, абсорбция итраконазола была сопоставима с таковой после применения капсул Итрунгар отдельно.

Концентрация итраконазола после применения в лекарственной форме капсул ниже, чем после применения раствора для перорального приема в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение.

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы (99,8 %), альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Также он обладает высокой аффинностью к жирам. Лишь 0,2 % итраконазола в крови остается в несвязанной форме. Кажущийся объем распределения итраконазола довольно значительный (> 700 л), что позволяет предположить его широкое распределение в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах были в 2–3 раза выше, чем в плазме. Накопление итраконазола в кератиновых тканях, особенно в коже, в 4 раза превышало таковое в плазме крови. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация.

Итраконазол в значительной степени расщепляется в печени с образованием большого количества метаболитов. Согласно исследованиям in vitro, CYP3A4 – основной фермент, участвующий в метаболизме итраконазола. Основной метаболит – гидрокситраконазол, обладающий аналогичным с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Концентрации гидрокситраконазола в плазме примерно в 2 раза выше, чем концентрации итраконазола.

Выведение.

Примерно 35 % итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % – с калом в течение 1 недели после приема дозы раствора для перорального применения. Выведение итраконазола и активного метаболита гидрокситраконазола почками после внутривенного введения составляет менее 1 % дозы. Выведение неизмененного вещества с калом варьирует от 3 до 18 %.

Особые категории пациентов.

Печеночная недостаточность.

Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 100 мг итраконазола (1 капсула 100 мг) проводилось с участием 6 здоровых и 12 пациентов с циррозом. Было выявлено статистически значимое снижение среднего значения Cmax (на 47 %) и двукратное увеличение периода полувыведения итраконазола (37±17 против 16±5 часов) у пациентов с циррозом по сравнению со здоровыми добровольцами. Хотя общие концентрации итраконазола, на основе AUC, были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентами с циррозом.

Почечная недостаточность.

Данные о применении перорального итраконазола пациентами с нарушением функции почек ограничены. Фармакокинетическое исследование с применением разовой дозы 200 мг итраконазола (4 капсулы по 50 мг) проводилось с участием 3 групп пациентов с нарушением функции почек (уремия: n=7, гемодиализ: n=7, длительный амбулаторный перитонеальный диализ: n=5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Исследование не выявило значимого влияния гемодиализа или длительного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (T_max, C_max, AUC_0-8h). Плазменные концентрации в временных профилях показали значительную межсубъектную вариабельность во всех 3 группах.

После разового внутривенного введения средние значения конечного периода полувыведения у пациентов с легкими (CrCl 50–79 мл/мин), умеренными (CrCl 20–49 мл/мин) и тяжелыми (CrCl ˂20 мл/мин) нарушениями функции почек были сходными с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов соответственно). Общие концентрации итраконазола на основе AUC были снижены у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функций почек (на 30 % и 40 % соответственно) по сравнению со здоровыми добровольцами.

Нет доступных данных относительно длительного применения итраконазола пациентам с нарушениями функций почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола.

Дети.

Данные по применению перорального итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением капсул итраконазола, раствора орального и раствора для внутривенного введения. Индивидуальные дозы с применением капсул и раствора орального варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сутки, режим дозирования - 1 или 2 раза в сутки. Внутривенно вводили однократную дозу 2,5 мг/кг в виде инфузии или 2,5 мг/кг в виде инфузий 1 или 2 раза в сутки. Не было выявлено значительной зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента, однако была замечена слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Мнимый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

 

Клинические характеристики.

Показания.  

• - Вульвовагинальный кандидоз;
• - отрубевидный лишай;
• - дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например дерматофития стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• - орофарингеальный кандидоз;
• - онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• - гистоплазмоз;
• - системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или в случае неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено имеющейся патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
• - аспергиллез и кандидоз;
• - криптококкоз (в т.ч. криптококковый менингит): лечение иммуноослабленных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы;
• - поддерживающая терапия у пациентов со СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Итрунгар также назначают для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

 

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Среди них:

Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин)
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотические средства для системного применения
Изавуконазол
Антигельминтные средства; противопротозойные средства
Галофантрин
Антигистаминные средства для системного применения
Астемизол	Мизоластин	Терфенадин
Антинеопластические средства
Иринотекан	Венетоклакс (у пациентов с хронической лимфатической лейкемией во время фазы начала и титрования дозы венетоклакса)
Антитромбоцитарные средства
Дабигатран	Тикагрелор
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)
Сердечнососудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиотерапия; диуретики)
Алискирен	Эплеренон	Хинидин
Бепридил	Финеренон	Ранолазин
Дизопирамид	Ивабрадин	Силденафил (легочная гипертензия)
Дофетилид	Лерканидипин
Дронедарон	Низольдипин
Желудочно-кишечные средства, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противорвотные средства; слабительные средства; средства, применяемые в случае функциональных расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта
Цизаприд	Домперидон	Налоксегол
Лекарственные средства, которые регулируют уровень липидов
Ловастатин	Ломитапид	Симвастатин
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотические средства, анксиолитические средства и снотворные)
Луразидон	Пимозид	Сертиндол
Мидазолам (пероральний)	Кветиапин	Триазолам
Лекарственные средства, которые влияют на мочевыделительную систему
Аванафил	Дарифенацин	Солифенацин (у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью или печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени)
Дапоксетин	Фезотеродин (у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени)	Варденафил (у пациентов в возрасте от 75 лет и старше)
Другие лекарственные средства и вещества
Колхицин (у пациентов с нарушением функции почек или печени)	Элиглюстат (у пациентов, которые являются медленными метаболизаторами CYP2D6 (ПМ), средними метаболизаторами (СМ) CYP2D6 или быстрыми метаболизаторами (ШМ), которые принимают сильный или умеренный ингибитор CYP2D6)

 

Противопоказано применение препарата пациентам с желудочковой дисфункцией, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни или других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Не следует применять препарат в период беременности, за исключением лечения состояний, угрожающих жизни матери (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста следует применять надежные средства контрацепции во время всего курса лечения итраконазолом, а также до конца менструального цикла после окончания лечения.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4, ингибитором P-гликопротеина и ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, которые имеют общий путь метаболизма или путь транспортировки белка.

Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме, приведены по классам препаратов в таблице 1 ниже.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, приведены в таблице 2 ниже. Потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не учитываются. За дополнительной информацией следует обращаться к соответствующим инструкциям по медицинскому применению лекарственного средства.

Комбинации итраконазола с препаратами, описанными в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендованные или те, которые следует применять с осторожностью, в зависимости от степени повышения концентрации и профиля безопасности взаимодействующего препарата (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Потенциал взаимодействия указанных препаратов оценивался на основании данных фармакокинетических исследований применения итраконазола или других сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола) у людей и/или данных in vitro:

• - «Противопоказано»: ни при каких обстоятельствах препарат не должен применяться одновременно с итраконазолом и в течение двух недель после прекращения лечения итраконазолом.
• - «Не рекомендовано»: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда польза от лечения превышает возможный риск развития побочных реакций. Если избежать одновременного применения невозможно, рекомендуется клинический мониторинг признаков или симптомов усиленного или продолжительного фармакологического эффекта сопутствующего препарата, и, при необходимости, следует снизить его дозу или отменить применение. При необходимости рекомендуется измерять концентрацию сопутствующего препарата в плазме крови.
• - «Применять с осторожностью»: рекомендуется тщательный мониторинг при одновременном применении с итраконазолом. Во время совместного применения следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет признаков или симптомов усиленного или продолжительного фармакологического эффекта сопутствующего препарата и при необходимости снизить его дозу. Также может потребоваться определение его концентрации в плазме крови.

Взаимодействия, указанные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводимых с рекомендованными дозами итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более выраженное взаимодействие может наблюдаться при применении более высоких доз или более коротких интервалов между приемами. Экстраполяцию результатов на другие схемы дозирования или другие препараты следует проводить с осторожностью.

После прекращения лечения концентрация итраконазола в плазме снижается до предела количественного определения в течение 7–14 дней в зависимости от дозы и продолжительности лечения. У пациентов с циррозом печени или у пациентов, которые одновременно применяют ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме может происходить более медленно. Это особенно касается лекарственных средств, метаболизм которых зависит от итраконазола (см. раздел «Фармакокинетика»).

Таблица 1.

Препараты, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме

Лекарственные средства (пероральная разовая доза, если не указано иное) в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровни итраконазола: ↑ увеличение  ↔ без изменений  ↓ уменьшение	Клинический комментарий (дополнительно см. информацию выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства
Изониазид	Хотя изониазид не изучался непосредственно, он, вероятно, снижает концентрацию интраконазола	Не рекомендуется
Рифампицин перорально 600 мг 1 раз в сутки	Итраконазол AUC ↓	Не рекомендуется
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 71 %, AUC ↓ 74 %	Не рекомендуется
Ципрофлоксацин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Итраконазол Cmax ↑ 53 %, AUC ↑ 82 %	Применять с осторожностью
Эритромицин 1 г	Итраконазол Cmax ↑ 44 %, AUC ↑ 36 %	Применять с осторожностью
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Итраконазол Cmax ↑ 90 %, AUC ↑ 92 %	Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин, фенобарбитал	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, они, вероятно, снижают концентрацию Итраконазола	Не рекомендуется
Фенитоин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 83 %, AUC ↓ 93 % Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 84 %, AUC ↓ 95 %	Не рекомендуется
Антинеопластические средства
Иделализиб	Хотя иделализиб не изучался непосредственно, он, вероятно, будет повышать концентрацию интраконазола	Применять с осторожностью
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, ожидается, что они будут повышать концентрацию Итраконазола	Противопоказано
Эфавиренц 600 мг	Итраконазол Cmax ↓ 37 %, AUC ↓ 39 % Гидроксиитраконазол Cmax ↓ 35 %, AUC ↓ 37 %	Не рекомендуется
Невирапин перорально 200 мг 1 раз в сутки	Итраконазол Cmax ↓ 38 %, AUC ↓ 62 %	Не рекомендуется
Кобицистат, дарунавир (усиленный), элвитегравир (усиленный ритонавиром), фосампренавир (усиленный ритонавиром), ритонавир, саквинавир (усиленный ритонавиром)	Хотя эти препараты не исследовались непосредственно, ожидается, что они будут повышать концентрацию Итраконазола	Применять с осторожностью
Индинавир перорально 800 мг 3 раза в сутки	Концентрация Итраконазола↑	Применять с осторожностью
Блокаторы кальциевых каналов
Дилтиазем	Хотя дилтиазем не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию Итраконазола	Применять с осторожностью
Препараты для лечения нарушений, связанных с повышенной или пониженной кислотностью
Антациды (бикарбонат алюминия, кальция, магния или натрия), антагонисты H2-рецепторов (например, циметидин, ранитидин), ингибиторы протонной помпы (например, лансопразол, омепразол, рабепразол)	Итраконазол Cmax ↓, AUC ↓	Применять с осторожностью
Средства, которые влияют на дыхательную систему
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в сутки	Концентрация Итраконазола↓	Не рекомендуется
Другие лекарственные средства и вещества
Зверобой (Hypericum perforatum)	Хотя зверобой не исследовался непосредственно, он, вероятно, снижает концентрацию Итраконазола	Не рекомендуется

 

Таблица 2.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме может влиять Итраконазол

Лекарственные средства (пероральная разовая доза, если не указано иное) в пределах класса	Ожидаемое/потенциальное влияние на уровни Итраконазола: ↑ увеличение  ↔ без изменений  ↓ уменьшение	Клинический комментарий (дополнительно см. информацию выше, а также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»)
Анальгетики; анестетики
Алкалоиды спорыньи (например, дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин, метилергометрин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Элетриптан, фентанил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Альфентанил, бупренорин (внутривенно [в/в] и сублингвально), каннабиноиды, метадон, суфентанил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Оксикодон перорально 10 мг	Оксикодон перорально Cmax ↑ 45 %, AUC ↑ 2,4 раз	Применять с осторожностью
Оксикодон в/в 0,1 мг/кг	Оксикодон в/в AUC ↑ 51 %	Применять с осторожностью
Антибактериальные средства для системного применения; антимикобактериальные средства; антимикотические средства для системного применения
Изавуконазол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию изавуконазола	Противопоказано
Бедаквилин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию бедаквилина	Не рекомендуется
Рифабутин перорально 300 мг 1 раз в сутки	Концентрация рифабутина ↑ (объем неизвестен)	Не рекомендуется
Кларитромицин перорально 500 мг 2 раза в сутки	Концентрация кларитромицина ↑	Применять с осторожностью
Деламанид	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию деламанида	Применять с осторожностью
Противоэпилептические средства
Карбамазепин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию карбамазепина	Не рекомендуется
Противовоспалительные и противоревматические средства
Мелоксикам 15 мг	Мелоксикам Cmax ↓ 64 %, AUC ↓ 37 %	Применять с осторожностью
Антигельминтные средства; противопротозойные средства
Галофантрин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию галофантрина	Противопоказано
Артеметер-люмефантрин, празиквантел	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Применять с осторожностью
Хинин 300 мг	Хинин Cmax ↔, AUC ↑ 96 %	Применять с осторожностью
Антигистаминные средства для системного применения
Астемизол, мизоластин, терфенадин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Противопоказано
Эбастин 20 мг	Эбастин Cmax ↑ 2,5 раз, AUC ↑ 6,2 раз Карабастин Cmax ↔, AUC ↑ 3,1 раз	Не рекомендуется
Биластин, рупатидин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации этих препаратов	Применять с осторожностью
Антинеопластические средства
Иринотекан	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию иринотекана и его активного метаболита	Противопоказано
Венетоклакс	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию венетоклакса	Противопоказан пациентам с хронической лимфатической лейкемией в начале применения и во время фазы титрования дозы венетоклакса. В противном случае не рекомендуется, если преимущества не преобладают риски. Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению венетоклакса.
Акситиниб, бозутиниб, кабазитаксел, кабозантиниб, церитиниб, кризотиниб, дабрафениб, дазатиниб, доцетаксел, эверолимус, гласдегиб, ибрутиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, регорафениб, сунитиниб, темсиролимус, трабектедин, трастузумаб, эмтанзин , алкалоиды барвинка (например, винфлунин, винорельбин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, вероятно, что он повысит концентрацию этих препаратов, за исключением кабазитаксела и регорафениба. Нет статистически значимых изменений в экспозиции кабазитаксела, но наблюдается большая вариабельность результатов. Ожидается, что AUC регорафениба уменьшится (по оценке активной части)	Не рекомендуется
Кобиметиниб 10 мг	Кобиметиниб Cmax ↑ 3,2 раз, AUC ↑ 6,7 раз	Не рекомендуется
Энтректиниб	Энтректиниб Cmax ↑73 %, AUC ↑ 6,0 раз	Не рекомендуется
Олапариб 100 мг	Олапариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 2,7 раз	Не рекомендуется
Талазопариб	Талазопариб Cmax ↑ 40 %, AUC ↑ 56 %	Не рекомендуется
Алитретиноин (перорально), бортезомиб, брентуксимаб ведотин, эрлотиниб, иделализиб, иматиниб, нинтеданиб, панобиностат, понатиниб, руксолитиниб, сонидегиб, третиноин (перорально)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Бусульфан 1 мг/кг каждые 6 часов	Бусульфан Cmax ↑, AUC ↑	Применять с осторожностью
Гефитиниб 250 мг	Гефитиниб 250 мг  Cmax ↑, AUC ↑ 78 %	Применять с осторожностью
Пемигатиниб	Пемигатиниб Cmax ↑ 17 %, AUC ↑ 91 %	Применять с осторожностью
Антитромбоцитарные средства
Дабигатран, тикагрелор	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Апиксабан, эдоксабан, ривароксабан, ворапаксар	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Цилостазол, кумарины (например, варфарин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Противовирусные средства для системного применения
Омбитасвир / паритапревир / ритонавир (с дасабувиром или без него)	Итраконазол может повышать концентрацию паритапревира	Противопоказано
Эльбасвир / гразопревир, тенофовира алефенамида фумарат (TAF), тенофовира дизопроксила фумарат (TDF)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Кобицистат, элвитегравир (усиленный ритонавиром), глекапревир / пибрентасвир, маравирок, ритонавир, саквинавир	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Индинавир перорально 800 мг 3 раза в сутки	Индинавир Cmax ↔, AUC ↑	Применять с осторожностью
Сердечнососудистая система (средства, действующие на ренин-ангиотензиновую систему; антигипертензивные средства; бета-блокаторы; блокаторы кальциевых каналов; кардиотерапия; диуретики)
Бепридил, дизопирамид, дофетилид, дронедарон, эплеренон, финеренон, ивабрадин, лерканидипин, низолдипин, ранолазин, силденафил (легочная гипертензия)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Алискирен 150 мг	Алискирен Cmax ↑ 5,8 раз, AUC ↑ 6,5 раз	Противопоказано
Хинидин 100 мг	Хинидин Cmax ↑ 59 %, AUC ↑ 2,4 раз	Противопоказано
Фелодипин 5 мг	Фелодипин Cmax ↑ 7,8 раз, AUC ↑ 6,3 раз	Не рекомендуется
Риоцигуат, тадалафил (легочная гипертензия)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Бозентан, дилтиазем, гуанафацин, другие дигидропиридины (например, амлодипин, исрадипин, нифедипин, нимодипин), верапамил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Дигоксин 0,5 мг	Дигоксин Cmax ↑ 34 %, AUC ↑ 68 %	Применять с осторожностью
Надолол 30 мг	Надолол Cmax ↑ 4,7 раз, AUC ↑ 2,2 раз	Применять с осторожностью
Кортикостероиды для системного применения; препараты для лечения обструктивных заболеваний дыхательных путей
Циклесонид, сальметерол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию сальметерола и активного метаболита циклесонида	Не рекомендуется
Будесонид ингаляционно 1 мг однократно	Будесонид ингаляционно Cmax ↑ 65 %, AUC ↑ 4,2 раз Будесонид (другие формы) концентрация ↑	Применять с осторожностью
Дексаметазон в/в 5 мг Дексаметазон перорально 4,5 мг	Дексаметазон в/в: Cmax ↔, AUC ↑ 3,3 раз Дексаметазон перорально: Cmax ↑ 69 %, AUC ↑ 3,7 раз	Применять с осторожностью
Флутиказон ингаляционно 1 мг 2 раза в сутки	Концентрация флутиказона ↑	Применять с осторожностью
Метилпреднизолон 16 мг	Метилпреднизолон перорально Cmax ↑ 92 %, AUC ↑ 3,9 раз Метилпреднизолон в/в AUC ↑ 2,6 раз	Применять с осторожностью
Флутиказон назальный	Хотя Итраконазол непосредственно не исследовался, вероятно, он повышает концентрацию флутиказона, вводимого интраназально	Применять с осторожностью
Препараты, которые применяются при сахарном диабете
Репаглинид 0,25 мг	Репаглинид Cmax ↑ 47 %, AUC ↑ 41 %	Применять с осторожностью
Саксаглиптин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию саксаглиптина	Применять с осторожностью
Желудочно-кишечные средства, включая противодиарейные, кишечные противовоспалительные/противоинфекционные средства; противорвотные и противорвотные средства; слабительные средства; средства, применяемые в случае функциональных расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта
Цизаприд, налоксегол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Домперидон 20 мг	Домперидон Cmax ↑ 2,7 раз, AUC ↑ 3,2 раз	Противопоказано
Апрепитант, лоперамид, нетупитант	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Імунодепресанти
Сиролимус (рапамицин)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации сиролимуса	Не рекомендуется
Циклоспорин, такролимус	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Такролимус в/в 0,03 мг/кг один раз в сутки	Концентрация такролимуса в/в ↑	Применять с осторожностью
Лекарственные средства, которые регулируют уровень липидов
Ломитапид	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрации ломитапида	Противопоказано
Ловастатин 40 мг	Ловастатин Cmax ↑ 14,5 – >20 раз, AUC ↑ > 14,8 – >20 раз Ловастатиновая кислота Cmax ↑ 11,5–13 раз, AUC ↑ 15,4–20 раз	Противопоказано
Симвастатин 40 мг	Симвастатиновая кислота Cmax ↑ 17 раз, AUC ↑ 19 раз	Противопоказано
Аторвастатин	Аторвастатиновая кислота Cmax ↑ до 2,5 раз, AUC ↑  от 40 % до 3 раз	Не рекомендуется
Психоаналептики; психолептики (например, антипсихотические средства, анксиолитические средства и снотворные)
Луразидон, пимозид, кветиапин, сертиндол	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Мидазолам (перорально) 7,5 мг	Мидазолам (пероральный) Cmax ↑ 2,5–3,4 раз, AUC ↑ 6,6–10,8 раз	Противопоказано
Триазолам 0,25 мг	Триазолам Cmax ↑, AUC ↑	Противопоказано
Алпразолам 0,8 мг	Алпразолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,8 раз	Применять с осторожностью
Арипипразол 3 мг	Арипипразол Cmax ↑ 19 %, AUC ↑ 48%	Применять с осторожностью
Бротизолам 0,5 мг	Бротизолам Cmax ↔, AUC ↑ 2,6 раз	Применять с осторожностью
Буспирон 10 мг	Буспирон Cmax ↑ 13,4 раз, AUC ↑ 19,2 раз	Применять с осторожностью
Мидазолам (в/в) 7,5 мг	Коцентрация мидазолама ↑ Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию мидазолама для оромукозного применения	Применять с осторожностью
Рисперидон 2–8 мг/сутки	Концентрация рисперидона и активного метаболита ↑	Применять с осторожностью
Зопиклон 7,5 мг	Зопиклон Cmax ↑ 30 %, AUC ↑ 70 %	Применять с осторожностью
Карипразин, галантамин, галоперидол, ребоксетин, венлафаксин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Средства, которые влияют на дыхательную систему
Люмакафтор/ивакафтор перорально 200/250 мг 2 раза в сутки	Ивакафтор Cmax ↑ 3,6 раз, AUC ↑ 4,3 раз Люмакафтор Cmax ↔, AUC ↔	Не рекомендуется
Ивакафтор	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию ивакафтора	Применять с осторожностью
Половые гормоны и модуляторы половой системы; другие гинекологические средства
Каберголин, диеногест, улипристал	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Лекарственные средства, которые влияют на мочевыделительную систему
Аванафил, дапоксетин, дарифенацин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Противопоказано
Фезотеродин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию активных метаболитов, 5-гидроксиметилтолтеродину	Умеренная или тяжелая почечная или печеночная недостаточность: Противопоказано. Почечная или печеночная недостаточность легкой степени: следует избегать одновременного применения. Нормальная функция работы почек и печени: Применять с осторожностью с максимальной дозой фезотеродину 4 мг
Солифенацин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию солифенацина	Тяжелая почечная недостаточность: Противопоказано. Умеренная или тяжелая печеночная недостаточность: Противопоказано. С осторожностью применять всем остальным пациентам с максимальной дозой солифенацина 5 мг.
Варденафил	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию варденафила	Противопоказан пациентам в возрасте от 75 лет; другим пациентам не рекомендуется.
Альфузозин, силодозин, тадалафил (эректильная дисфункция и доброкачественная гиперплазия предстательной железы), тамсулозин, толтеродин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Не рекомендуется
Дутастерид, имидафенацин, силденафил (эректильная дисфункция)	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию этих препаратов	Применять с осторожностью
Оксибутинин 5 мг	Cmax оксибутинина ↑ в 2 раза, AUC ↑ в 2 раза Cmax N-дезетилоксибутинина ↔, AUC ↔ Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию оксибутинина после трансдермального введения	Применять с осторожностью
Другие лекарственные средства и вещества
Колхицин	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию колхицина	Противопоказан пациентам с нарушением функции почек или печени. Не рекомендуется другим пациентам.
Элиглюстат	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию элиглустата	Противопоказано для медленных метаболизаторов CYP2D6 (ММ). Противопоказано для средних метаболизаторов (СМ) или быстрых метаболизаторов (БМ), которые принимают сильный или умеренный ингибитор CYP2D6. С осторожностью применять CYP2D6 СМ и БМ. Для БМ CYP2D6 с нарушением функции печени легкой степени следует рассмотреть дозу элиглустата 84 мг/сут.
Синакальцет	Хотя Итраконазол не исследовался непосредственно, он может повышать концентрацию цинакальцета	Применять с осторожностью

 

собенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Нет данных о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолов.

Влияние на сердце

В исследованиях с применением итраконазола для инъекций с участием здоровых добровольцев наблюдалось транзиторное асимптоматическое уменьшение фракции выброса левого желудочка; перед последующей инфузией оно восстанавливалось. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не выяснена.

Известно, что итраконазол проявляет отрицательный инотропный эффект, сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанной с применением итраконазола. С большей частотой сообщалось о случаях сердечной недостаточности среди спонтанных сообщений с общей дозой 400 мг в сутки, чем среди сообщений с меньшей суточной дозой, из чего можно предположить, что риск сердечной недостаточности может увеличиваться в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Препарат не следует принимать пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы как тяжесть показания, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза) и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражения клапанов; тяжелые заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечная недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности, а лечение следует проводить с осторожностью. Во время лечения необходимо контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут иметь отрицательный инотропный эффект, который может усиливать этот же эффект итраконазола. Также итраконазол может подавлять метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска возникновения застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении итраконазола очень редко возникали случаи тяжелой гепатотоксичности, включая случаи острой летальной печеночной недостаточности. В основном эти случаи наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, лечившихся по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксические препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов следует предупредить о необходимости незамедлительного обращения к врачу в случае проявления признаков или симптомов гепатита, а именно: анорексии, тошноты, рвоты, утомляемости, боли в животе или потемнение мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени.

Доступны ограниченные данные по пероральному применению итраконазола у пациентов с нарушениями печени. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство для данной категории пациентов. Рекомендован тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, которые метаболизируются CYP3A4, рекомендуется принимать во внимание удлиненный период полувыведения итраконазола, который наблюдался в клинических исследованиях с участием пациентов, больных циррозом, которым применяли одноразовые дозы капсул итраконазола.

Пациентам с повышенным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности вследствие применения других препаратов лечение итраконазолом не рекомендуется, если только нет тяжелой или опасной для жизни ситуации, когда ожидаемая польза превышает риск. Рекомендуется проводить мониторинг функции печени у пациентов с нарушениями функции печени или пациентов с печеночной токсичностью в анамнезе, которая была вызвана действием других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Снижение кислотности желудка

При пониженной кислотности желудка абсорбция итраконазола ухудшается. Пациентам с пониженной кислотностью желудка, вызванной болезнью (например ахлоргидрией) или одновременным применением других препаратов (например, для снижения кислотности желудка), рекомендуется применять лекарственное средство с напитками с повышенной кислотностью (например, недеетическая кола). Следует контролировать противогрибковую активность и увеличивать дозу итраконазола, в случае необходимости (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (в возрасте до 18 лет) не установлены (см. разделы «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные по применению итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Итраконазол не следует применять пациентам пожилого возраста, если только польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом рекомендуется подбирать дозу для пациентов пожилого возраста с учетом функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или применения других лекарственных средств.

Нарушение функции печени

Данные по применению итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. Следует быть осторожными при применении препарата этой категории пациентов, а также следует рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Потеря слуха

Были сообщения о временной или стойкую утрату слуха у пациентов, принимающих итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии препаратом Итрунгар, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунной недостаточностью

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, пациенты с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность интраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающих жизни

Через фармакокинетические свойства (см. раздел «Фармакокинетика») итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

У больных СПИДом, которые лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальний), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающего лечения.

Нейропатия

При возникновении нейропатии, связанной с применением капсул Итрунгар, лечение следует прекратить.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом наблюдалась вариабельность терапевтических уровней итраконазола после приема перорального раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг дважды в сутки. Концентрация в равновесном состоянии > 250 нг / мл была достигнута примерно у 50% пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного из пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не реагирует на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Расстройства углеводного обмена

Препарат содержит сахарозу. Если у пациента установлена непереносимость некоторых сахаров, следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство. Пациенты с редкими наследственными состояниями непереносимости фруктозы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы или сахаразо-изомальтазной недостаточностью не следует применять это лекарственное средство.

Перекрестная резистентность

Если при системном кандидозе есть подозрение на то, что виды грибов Candida, вызывающие заболевания, резистентные к флуконазолу, то нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазола. Поэтому перед началом лечения итраконазолом необходимо выполнить тест на чувствительность.

Потенциал взаимодействия

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, к возникновению побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или к внезапному летальному исходу. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не следует применять или разрешается применять с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме случаев системных микозов, которые угрожают жизни, когда потенциальная польза для матери превышает риск отрицательного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях итраконазола на животных была обнаружена репродуктивная токсичность.

Существующие данные по применению итраконазола в период беременности ограничены. Сообщалось о случаях аномалий развития. Эти случаи включали пороки развития скелета, мочеполового тракта, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития. Причинная связь с итраконазолом не установлена.

Эпидемиологические данные по влиянию итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, получавших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличенного риска пороков риска по сравнению с женщинами, которым не применяли препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим капсулы Итрунгар, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Очень незначительные количества итраконазола проникают в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения итраконазолом для матери. В сомнительных случаях женщине следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности (см. раздел «Доклинические данные по безопасности»). Влияние на людей неизвестно.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения побочных реакций как головокружение, расстройства зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом и работы с механизмами.

 

Способ применения и дозы.

Капсулы Итрунгар применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Капсулы следует глотать целиком.

Таблица 3

Схемы лечения взрослых для каждого показания:

Показания для применения	Доза	Длительность	Примечания
• Вульвовагинальный кандидоз	200 мг 2 раза в сутки	1 день
• Отрубевидный лишай	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
• Паховый дерматомикоз, дерматофития туловища	100 мг 1 раз в сутки	15 дней
	200 мг 1 раз в сутки	7 дней
• Дерматофития стоп, дерматофития кистей рук	100 мг 1 раз в сутки	30 дней
• Орофарингеальные кандидозы	100 мг 1 раз в сутки	15 дней	Следует увеличить дозу до 200 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней пациентам с нейтропенией или СПИДом из-за нарушения абсорбции препарата у этих пациентов.
• Онихомикозы (поражение ногтевых пластинок на пальцах ног как с поражением ногтей на руках, так и без него)	200 мг 1 раз в сутки	3 месяца
Оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 1-4 недели после окончания лечения инфекций кожи, вульвовагинальных и орофарингеальных кандидозов и через 6-9 месяцев после завершения лечения инфекции ногтевых пластинок. Это связано с тем, что выведение итраконазола из тканей кожи, ногтей и слизистых оболочек происходит медленнее, чем из плазмы крови.

Продолжительность лечения системных грибковых поражений нужно корректировать в зависимости от микологического и клинического ответа на терапию.

 

Таблица 4

Системные микозы
Показания для применения	Дозировка1	Примечания
Аспергильоз	200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Кандидоз	100–200 мг 1 раз в сутки	Увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки в случае инвазивного или диссеминированного заболевания
Криптококоз (без признаков менингита)	200 мг 1 раз в сутки
Криптококковый менингит	200 мг 2 раза в сутки	Поддерживающая терапия (см. раздел «Особенности применения»).
Гистоплазмоз	от 200 мг 1 раз в сутки до 200 мг 2 раза в сутки
Поддерживающее лечение пациентов со СПИДом	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже.
Профилактика у пациентов с нейтропенией	200 мг 1 раз в сутки	См. примечание о нарушении абсорбции ниже.
1 Продолжительность лечения следует корректировать в зависимости от клинического ответа. Нарушение абсорбции у пациентов со СПИДом и с нейтропенией может привести к низкой концентрации итраконазола в крови и снижению эффективности. В таких случаях рекомендуется мониторинг уровня итраконазола в крови и при необходимости увеличение дозы до 200 мг 2 раза в сутки.

 

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата пациентам пожилого возраста не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам и рассмотреть вопрос о корректировке дозы.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Клинические данные применения пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функций печени ограничены. Следует быть осторожными при применении этого лекарственного средства таким пациентам (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

 

Дети.

Безопасность и эффективность итраконазола для детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Применение лекарственного средства детям не рекомендуется.

 

Передозировки.

В целом побочные реакции, о которых сообщали в случае передозировки, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникавшими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»). В случае передозировки следует принять поддерживающие меры. Итраконазол нельзя вывести путем гемодиализа. Специфического антидота нет. За последними рекомендациями по лечению передозировки рекомендуется обратиться в токсикологический центр.

 

Побочные реакции.

О побочных реакциях, приведенных ниже, сообщали в ходе открытых и двойных слепых клинических испытаний капсул итраконазола с участием 8499 пациентов, получавших итраконазол для лечения дерматомикозов или онихомикозов, и из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,<1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000, <1/1000), очень редко (1/10000).

Инфекции и инвазии:

Нечасто – синусит, инфекции верхних дыхательных путей, ринит.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Редко – лейкопения.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто – гиперчувствительность*.

Редко – сывороточная болезнь, ангионевротический отек, анафилактические реакции.

Со стороны метаболизма и питания:

Редко – гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы:

Часто – головная боль.

Редко – парестезия, гипестезия, дисгевзия, тремор.

Со стороны органов зрения:

Редко – нарушение зрения (в т. ч. диплопия и помутнение зрения).

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата:

Редко – временная или стойкая потеря слуха*, шум в ушах.

Со стороны сердца:

Редко – застойная сердечная недостаточность*.

Со стороны дыхательной системы:

Редко – диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

Часто – боль в животе, тошнота.

Нечасто – диарея, рвота, запор, диспепсия, метеоризм.

Редко – панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы:

Нечасто – нарушение функций печени.

Редко – тяжелая гепатотоксичность (в т. ч. несколько случаев тяжелой острой печеночной недостаточности с летальным исходом)*, гипербилирубинемия. 

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

Нечасто – крапивница, сыпь, зуд.

Редко – токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса - Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, лейкоцитокластический васкулит, алопеция, фоточувствительность.

Со стороны мочевыделительной системы:

Редко – поллакиурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Нечасто – расстройства менструального цикла.

Редко – эректильная дисфункция.

Общие расстройства:

Нечасто – отеки.

Лабораторные исследования:

Редко – повышение уровня креатинфосфокиназы в крови.

* См. раздел «Особенности применения».

 

Перечень отдельных побочных реакций.

Ниже приведены побочные реакции, ассоциированные с применением итраконазола, о которых сообщали в ходе клинических исследований раствора орального и раствора для внутривенного применения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку эта побочная реакция является специфической только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость, тремор.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, усталость, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогиназы, повышение уровня мочевины в крови, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

 

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua

 

Срок годности. 2 года.

 

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

 

Упаковка. По 4 или 15 капсул в блистере. По 1 блистера в картонной коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

Марксанс Фарма Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места его осуществления деятельности.

Адрес производственного участка:

Участок № Л-82, Л-83, Верна Индастриал Истейт, Верна Гоа, ИН-403722, Индия.

 

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего посещения. 29.04.2024