ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного препарата

 

РОМЕСТИН 10

РОМЕСТИН 20

ROMESTIN 10

ROMESTIN 20)

 

Состав

Действующее вещество: 1 таблетка содержит розувастатина кальция в пересчете на розувастатин  10 мг или 20 мг;

Вспомогательные вещества:

10 мг целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, тальк, стеариновая кислота, краситель Instacoat sol (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171)), хинолин желтый (Е 104)

20 мг целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, лактоза моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, тальк, кислота стеариновая, краситель Instacoat sol (гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е171)), бриллиантовый синий (Е 133), тартразин (Е 102).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: светло-желтые круглые, двовыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 20 мг от светло-зеленого до зеленого цвета, круглые, двовыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа. Гиполипидемические средства. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Код АТХ: С10А А07.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, где происходит синтез холестерина (ХС) и катаболизм липопротеидов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ЛПНП, что, в свою очередь, приводит к угнетению синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Розувастатин уменьшает повышенное количество холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), несколько увеличивает количество холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и несколько повышает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-І), уменьшает соотношение ХС ЛПНП / ХС-ЛПВП, общий ХС / ХС-ЛПВП и ХС-неЛПНП / ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ / АпоА-І.

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 недели после начала терапии Роместином, через 2 недели лечения эффект достигает 90% от максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и после этого постоянно продолжается.

Клиническая эффективность

Роместин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолeстеринемией с или без гипертриглицеридемии, независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и с семейной гиперхолeстеринемией.

У 80% пациентов с гиперхолeстеринемией IIа и IIb типа (средний базовый уровень ХС ЛПНП составляет примерно 4,8 ммоль / л) на фоне приема препарата в дозе 10 мг уровень ХС ЛПНП достигает значений <3 ммоль/л. У пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолeстеринемией, которые получают розувастатин в дозе 20-80 мг, наблюдается положительная динамика липидного профиля (исследование с участием 435 пациентов). После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель терапии) наблюдается снижение уровня ХС ЛПНП на 53%. У 33% пациентов достигается уровень ХС-ЛПНП <3 ммоль/л.

У пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимающих розувастатин в дозе 20 мг и 40 мг, среднее снижение уровня ХС ЛПНП составляет 22%.

Аддитивный эффект наблюдается в комбинации с фенофибратом относительно содержания триглицеридов и с никотиновой кислотой в отношении содержания ХС-ЛПВП.

Профилактика сердечно-сосудистых событий: в клиническом исследовании (JUPITER) изучалось влияние розувастатина кальция на частоту возникновения основных событий, связанных с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями, у 17802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет), не имеющие в диагнозе сердечно-сосудистого заболевания, уровни ХС ЛПНП у которых составляли <3,3 ммоль/л (130 мг/дл), а уровни высокочувствительного С-реактивного белка ≥2 мг/л. Расчетный начальный риск развития ишемической болезни сердца в исследуемой популяции составлял 11,3% в течение 10 лет по Фрамингемским критериям риска; значительную часть популяции составляли пациенты с АГ (58%), низкими уровнями ХС ЛПВП (23%), курильщики (16%) или лица с наличием в семейном анамнезе преждевременной ишемической болезни сердца (12%). Участники исследования были рандомизированы по группам приёма плацебо (n = 8901) или розувастатина в дозе - 20 мг один раз в сутки (n = 8901), и за их состоянием в дальнейшем наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Первичная конечная точка была комбинированной и охватывала время до первого появления любой из следующих сердечно-сосудистых (СС) проявлений: сердечно-сосудистая смерть, не летальный инфаркт миокарда, не летальный инсульт, нестабильная стенокардия или процедура артериальной реваскуляризации.

Розувастатин значительно снижал риск СС проявлений (252 случая в группе плацебо и 142 – в группе розувастатина) и статистически существенно (p <0,001) уменьшал относительный риск на 44%.

Выраженный эффект наблюдался в течение первых 6 месяцев лечения. Снижение риска было сопоставимым во многих заранее установленных подгруппах разного возраста, пола, расы, статуса относительно курения, наличия в семейном анамнезе преждевременной ИБС, индекса массы тела, уровней ХС ЛПНП, ХС ЛПВП или высокочувствительного С-реактивного белка на момент привлечения к исследованию. Отмечалось статистически существенное уменьшение на 48% частоты комбинированной конечной точки СС смерти, инсульта и инфаркта миокарда (отношение риска (ОР): 0,52, 95% ДИ: 0,40-0,68, p <0,001), снижение на 54% частоты летального или не летального инфаркта миокарда (ОР: 0,46, 95% ДИ: 0,30-0,70) и на 48% - частоты летального или не летального инсульта. Общая смертность в группе розувастатина снизилась на 20% (ОР: 0,80, 95% ДИ: 0,67- 0,97, p = 0,02). Уровень ХС ЛПНП в группе розувастатина снизился на 45% (p <0,001) по сравнению с группой плацебо.

Профиль безопасности розувастатина в дозе 20 мг в целом был подобен плацебо. 1,6,% участников группы приема розувастатина и 1,8% в группе плацебо вышли из исследования из-за развития побочных реакций, независимо от их связанности с лечением. Чаще побочными реакциями, которые приводили к прекращению лечения, были: миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% в группе плацебо), боль в животе (0,03% в группе розувастатина, 0,02% в группе плацебо) и сыпь (0,03% в группе розувастатина и 0,03% в группе плацебо). Побочные реакции, наблюдались у ≥ 2% пациентов и с большей, чем в группе плацебо, или подобной частотой, были миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% - плацебо), запор (3,3% в группе розувастатина , 3,0% - плацебо) и тошнота (2,4% в группе розувастатина, 2,3% - плацебо).

Фармакокинетика

Всасывания и распределение

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 часов после приема вовнутрь. Биодоступность составляет примерно 20%. Розувастатин накапливается в печени. Объем его распределения составляет примерно 134 л. Почти 90% розувастатина связывается с белками плазмы, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. Главным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Ферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 принимают меньшее участие в метаболизме. Главными выявленными метаболитами розувастатина являются N- дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны.

Вывод

Примерно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (включая абсорбированный и неабсорбированными розувастатин). Другая часть выводится с мочой. Период полувыведения составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы. Средний геометрический клиренс составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процессе печеночного захвата розувастатина принимает участие переносчик холестерина, который играет важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При приеме нескольких суточных доз фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции больных

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых.

Раса

Сравнительные исследования фармакокинетики розувастатина у больных азиатской расы, проживающих в Азии, показали увеличение AUC (площадь под кривой "концентрация - время») и Cmax примерно вдвое, по сравнению с показателями европейцев, проживающих в Европе и Азии. Влияния генетических факторов и факторов окружающей среды на полученные различия в фармакокинетике не обнаружено. Фармакокинетический анализ среди различных этнических групп не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и темнокожих пациентов.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-дисметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме пациентов, находящихся на гемодиализе, была приблизительно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени

Среди больных с различными степенями печеночной недостаточности не выявлено увеличения периода полувыведения розувастатина у пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда - Пью. Однако у двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлда - Пью наблюдалось увеличения периода полувыведения по меньшей мере вдвое. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлда - Пью отсутствует.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение гиперхолестеринемии

Взрослым, подросткам и детям старше 10 лет с первичной гиперхолестеринемией (типа IIa, в том числе с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) или смешанной дислипидемией (типа IІ b) как дополнение к диете, когда соблюдение диеты и применение других немедикаментозных средств (например, физических упражнений, снижение массы тела) является недостаточным.

При гомозиготной семейной гиперхолестеринемии как дополнение к диете и других липидоснижающих средств лечения (например, афереза ЛПНП) или в случаях, когда такое лечение является неуместным.

Профилактика сердечно-сосудистых нарушений

Предотвращение значительным сердечно-сосудистых нарушений у пациентов, которым, по оценкам, грозит высокий риск первого случая сердечно-сосудистого нарушения (см. раздел «Фармакодинамика»), в дополнение к коррекции других факторов риска.

Противопоказания.

Роместин противопоказан:

пациентам с повышенной чувствительностью к розувастатину или любой из вспомогательных веществ препарата

-           пациентам с активным заболеванием печени, в том числе устойчивыми повышениями сывороточных трансаминаз неизвестной этиологии и любыми повышениями трансаминаз в сыворотке крови, которые втрое превышают верхнюю границу нормы (ВГН)

-           пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин);

-           пациентам с миопатией;

-           пациентам, которые одновременно получают циклоспорин;

-           в период беременности и кормления грудью, а также женщинам, репродуктивного возраста, не использующие надлежащие средства контрацепции.

Доза 40 мг противопоказана пациентам со склонностью к миопатии / рабдомиолизу.

К факторам такого риска относятся:

-           умеренное нарушение функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин)

-           гипотиреоз

-           наличие в личном или семейном анамнезе наследственных мышечных заболеваний;

-           наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов;

-           злоупотребление алкоголем;

-           ситуации, которые могут привести к повышению концентрации препарата в плазме крови

-           принадлежность к монголоидной рассе;

-           одновременное применение фибратов

(см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»)

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние сопутствующих препаратов на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков

Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в том числе печеночного транспортера захвата ОАТР1В1 и ефлюксного транспортера BCRP. Одновременное применение препарата Роместин с лекарственными средствами, угнетающими эти транспортные белки, может приводить к повышению концентрации розувастатина в плазме крови и увеличению риска миопатии (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблица 1).

Циклоспорин

В период одновременного применения препарата Роместин и циклоспорина значение AUC розувастатина были в среднем примерно в 7 раз выше (см. таблица 1). Роместин противопоказан пациентам, которые одновременно получают циклоспорин (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение не влияло на концентрацию циклоспорина в плазме крови.

Ингибиторы протеазы

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеазы может значительно увеличивать экспозицию розувастатина (см. таблица 1). Например, в исследовании фармакокинетики одновременное применение 10 мг розувастатина и комбинированного лекарственного средства, содержащего два ингибитора протеазы (300 мг атазанавира/ 100 мг ритонавира), сопровождается повышением AUC и Cmax розувастатина примерно в 3 и 7 раз соответственно. Одновременное применение препарата Роместин и некоторых комбинаций ингибиторов протеазы возможно после тщательного обдумывания и коррекции дозы препарата Роместин, исходя из ожидаемого роста экспозиции розувастатина (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», таблица 1).

Гемфиброзил и другие липидоснижающие средства

Одновременное применение препарата Роместин и гемфиброзила приводит к росту AUC и Cmax розувастатина в 2 раза (см. раздел «Особенности применения»).

Исходя из данных исследований, фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом не ожидается, однако, возможна фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидоснижающие дозы (> или уровне 1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) увеличивают риск миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА, вероятно, за счет того, что они могут вызывать развитие миопатии, когда их применяют отдельно. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Таким пациентам также следует начинать терапию с дозы 5 мг.

Эзетимиб

Одновременное применение препарата Роместин в дозе 10 мг и эзетимиба 10 мг пациентам с гиперхолестеринемией приводит к росту AUC розувастатина в 1,2 раза (таблица 2). Нельзя исключать фармакодинамического взаимодействия между препаратом Роместин и эзетимиба, что может привести к нежелательным реакциям (см. раздел «Особенности применения»).

Антацидные препараты

Одновременное применение препарата Роместин с суспензией антацидов, содержащих гидроксид алюминия или магния, снижает концентрации розувастатина в плазме крови на 50%. Этот эффект становится менее выраженным в случае применения антацидных средств через 2 часа после приема препарата Роместин. Клиническая значимость этого взаимодействия не изучалась.

Эритромицин

Одновременное применение препарата Роместин и эритромицина снижает AUC розувастатина на 20%, а Cmax – на 30%. Это взаимодействие может быть вызвана усиленной перистальтикой кишечника вследствие действия эритромицина.

Ферменты цитохрома Р450

Результаты исследований свидетельствуют, что розувастатин не ингибируется и не стимулирует изоферменты цитохрома Р450. Кроме этого, розувастатин является слабым субстратом этих изоферментов. Таким образом, взаимодействия с лекарственными средствами в результате метаболизма, опосредованного Р450, не ожидается. Не наблюдалось клинически значимых взаимодействий между розувастатином и флуконазолом (ингибитором CYP2C9 и CYP3A4) или кетоконазолом (ингибитором CYP2A6 и CYP3A4).

Взаимодействия, требующие коррекции дозы розувастатина

При необходимости применения препарата Роместин с другими лекарственными средствами, способными повышать экспозицию розувастатина, дозу Роместин нужно скорректировать. Если ожидается, что экспозиция препарата (AUC) возрастет примерно в 2 или более раз, применение Роместина следует начинать с дозы 5 мг один раз в сутки. Максимальную суточную дозу Роместина следует скорректировать таким образом, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала экспозицию, отмечается что при приеме дозы 40 мг/сут без применения лекарственных средств, взаимодействующих с препаратом; например, при применении с гемфиброзилом доза Роместина составит 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза ), при применении с комбинацией ритонавир / атазанавир - 10 мг (увеличение в 3,1 раза), при одновременном применении с циклоспорином - 5 мг (увеличение в 7,1 раза ).

Таблица 1

Влияние сопутствующих лекарственных средств на экспозицию розувастатина

(AUC; в порядке убывания величины)

 

Режим дозирования взаимодействующего лекарственного средства	Режим дозирования розувастатина	Изменения AUC розувастатина *
Циклоспорин от 75 мг дважды в сутки до 200 мг дважды в сутки, 6 месяцев	10 мг один раз в сутки, 10 дней	↑ 7,1 раза
Атазанавир 300 мг / ритонавир 100 мг один раз в сутки, 8 дней	10 мг, однократно	↑ 3,1 раза
Симепривир 150 мг один раз в сутки, 7 дней	10 мг, однократно	↑ 2,8 раза
Лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 17 дней	20 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 2,1 раза
Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократно	↑ 1,9 раза
Елтромбопак 75 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократно	↑ 1,6 раза
Дарунавир 600 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 7 дней	10 мг один раз в сутки, 7 дней	↑ 1,5 раза
Типранавир 500 мг / ритонавир 200 мг два раза в сутки, 11 дней	10 мг, однократно	↑ 1,4 раза
Дронедарон 400 мг дважды в сутки	неизвестно	↑ 1,4 раза
Итраконазол 200 мг один раз в сутки, 5 дней	10 мг, однократно	↑ 1,4 раза **
Эзетимиб 10 мг один раз в сутки, 14 дней	10 мг один раз в сутки, 14 дней	↑ 1,2 раза **
Фозампренавир 700 мг / ритонавир 100 мг два раза в сутки, 8 дней	10 мг, однократно	↔
Алеглитазар 0,3 мг, 7 дней	40 мг, 7 дней	↔
Силимарин 140 мг три раза в сутки, 5 дней	10 мг, однократно	↔
Фенофибрат 67 мг трижды в сутки, 7 дней	10 мг, 7 дней	↔
Рифампицин 450 мг один раз в сутки, 7 дней	20 мг, однократно	↔
Кетоконазол 200 мг дважды в сутки, 7 дней	80 мг, однократно	↔
Флуконазол 200 мг один раз в сутки, 11 дней	80 мг, однократно	↔
Эритромицин 500 мг четыре раза в сутки, 7 дней	80 мг, однократно	↓ 20%
Байкалин 50 мг три раза в сутки, 14 дней	20 мг, однократно	↓ 47%

* Данные, представленные как изменение в х раз, представляют собой соотношение между применением розувастатина в комбинации и отдельно. Данные, представленные в виде % изменения, представляют собой % разницу в отношении показателей при применении розувастатина отдельно.

Увеличение обозначено значком ↑, отсутствие изменений ↔, уменьшение - ↓.

Влияние розувастатина на сопутствующие лекарственные средства

Антагонисты витамина К

Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в начале применения препарата Роместин или при повышении его дозы у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (например, варфарин или другой кумариновый антикоагулянт), возможно повышение международного нормализованного соотношения (МНС). Отмены препарата Роместин или уменьшения его дозы может привести к снижению МНС. В таких случаях желаемый надлежащий мониторинг МНС.

Пероральные контрацептивы / гормонозаместительная терапия (ГЗТ)

Одновременное применение препарата Роместин и пероральных контрацептивов приводит к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26% и 34% соответственно. Такое повышение плазменных уровней крови следует учитывать при подборе дозы пероральных контрацептивов. Данных о фармакокинетике препаратов у пациентов, одновременно принимающих розувастатин и ГЗТ, нет, поэтому нельзя исключать подобного эффекта. Однако комбинация широко применялась женщинами в рамках клинических исследований и переносилась хорошо.

Другие лекарственные средства

Существуют данные, что клинически значимого взаимодействия с дигоксином не ожидается.

Лопинавир / ритонавир

По данным исследований одновременное применение розувастатина и комбинированного препарата, содержащего два ингибитора протеазы (лопинавир 400 мг / ритонавир 100 мг) ассоциировалось с примерно двукратным и пятикратным увеличением показателей равновесного AUC (0-24) и Сmах для розувастатина соответственно. Взаимодействие между розувастатином и другими ингибиторами протеазы не изучалась.

Дети

Исследование взаимодействия проводились только у взрослых. Степень взаимодействия у детей неизвестен.

Особенности применения.

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, лечившихся высокими дозами Роместина, в том числе 40 мг, и в большинстве случаев была временной или прерывистой. Протеинурия не была предвестником острой или прогрессирующей болезни почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явления со стороны почек выше при применении дозы 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, следует регулярно проверять функцию почек.

Влияние на скелетную мускулатуру

Со стороны скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и редко рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших розувастатин в любых дозах, особенно более 20 мг. Единичные случаи рабдомиолиза отмечались при применении эзетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Нельзя исключать возможность фармакодинамического взаимодействия (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанного с применением розувастатином, была выше при дозе 40 мг. Имеются сообщения о редких случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии, клинически проявляется стойкой проксизмальною мышечной слабостью и повышением уровня сывороточной креатинкиназы, во время лечения или после прекращения лечения статинами, включая розувастатин. В этом случае может потребоваться дополнительные нейромышечные и серологические исследования, лечение иммуносупрессивными препаратами.

Уровень креатинкиназы

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения КК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если исходные уровни креатинкиназы значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы), в течение 5-7 дней необходимо сделать повторный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результаты повторного анализа подтверждают, что исходное значение КК более чем в 5 раз превышает верхние границы нормы, применение препарата начинать не следует.

Перед началом лечения

Роместин, как и остальные ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к миопатии / рабдомиолизу. К факторам такого риска относятся:

-           нарушение функции почек

-           гипотиреоз

-           наличие в личном или семейном анамнезе наследственных заболеваний мышц,

-           наличие в анамнезе миотоксичности на фоне применения других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы или фибратов ;

-           злоупотребление алкоголем;

-           возраст> 70 лет;

-           ситуации, которые могут привести к повышению уровня препарата в плазме (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»);

-           одновременное применение фибратов.

У таких пациентов связанный с лечением риск нужно оценивать, сравнивая с ожидаемой пользой; также рекомендуется клинический мониторинг. Если исходные уровни КК значительно повышены (> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

В период лечения

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов нужно измерять уровни КК. Применение препарата следует прекратить, если уровень КК значительно повышены (> 5 х раз выше верхней границы нормы) или если симптомы со стороны мышц тяжелые и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если уровни КК ≤ 5 х выше верхней границы нормы). В случае исчезновения симптомов и нормализации уровня КК можно восстановить терапию препаратом Роместин или альтернативным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы в малой дозе и под тщательным наблюдением. Регулярно проверять уровень КК у бессимптомных пациентов нет необходимости. Очень редко сообщалось о случаях иммуноопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином. Клиническими проявлениями ИОНМ является слабость проксимальных мышц и повышения уровня КК в сыворотке крови, сохраняется даже после отмены статинов.

Доказательства повышенного воздействия на скелетную мускулатуру у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин и сопутствующие препараты, отсутствуют. Однако повышение частоты миозита и миопатии отмечалось у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы вместе с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми препаратами, ингибиторами протеазы и макролидными антибиотиками. Гемфиброзил повышает риск миопатии при одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому применять Роместин в сочетании с гемфиброзилом не рекомендуется. Польза дальнейшего изменения уровня липидов при применении препарата Роместин в сочетании с фибратами или ниацином нужно тщательно взвешивать по сравнению с потенциальными рисками, связанными с применением таких комбинаций. Доза 40 мг противопоказана при одновременном применении фибратов (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Роместин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, свидетельствующие о миопатии или возможность развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (таких, как сепсис, гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитические расстройства или неконтролируемые судороги).

Влияние на печень

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, Роместин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим в анамнезе заболевания печени.

Рекомендуется проводить биохимические показатели функции печени перед началом лечения и через 3 месяца спустя. Применение препарата Роместин следует прекратить или уменьшить дозу, если уровень трансаминаз в сыворотке более чем в три раза превышает верхнюю границу нормы. Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны печени (преимущественно о повышении уровня трансаминаз печени) в пострегистрационном периоде была больше при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, обусловленной гипотиреозом или нефротическим синдромом, следует сначала вылечить основную болезнь, прежде чем начинать терапию препаратом Роместин.

В пострегистрационный периоде изредка сообщалось о летальных или не летальных случаях печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе розувастатин. Если на фоне лечения препаратом Роместин развивается серьезное поражение печени с клинической симптоматикой и/или гипербилирубинемией или желтухой, немедленно прекратите прием препарата. Если другие причин не выявлено, не возобновляйте лечение Роместином.

Раса

Исследования фармакокинетики розувататина свидетельствуют о росте экспозиции у пациентов монголоидной расы примерно вдвое по сравнению с европейцами. Для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата Роместин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»). Для пациентов азиатской расы начальная доза Роместина должна быть 5 мг. Повышенная концентрация розувастатина в плазме была замечена у азиатских пациентов (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Следует принять во внимание увеличенную системную экспозицию при лечении пациентов монголоидной расы, у которых гиперхолестеринемия, должным образом, не контролируется дозами до 20 мг.

Ингибиторы протеазы

Повышенная системная экспозиция к розувастатина наблюдалась у лиц, принимавших розувастатин сопутствующее с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обдумать как польза от снижения уровня липидов с помощью препарата Роместин у пациентов с ВИЧ, которые получают ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и при повышении дозы Роместина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза Роместина не скорректирована (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Непереносимость лактозы

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять данный препарат.

Интерстициальная болезнь легких

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае подозрения на интерстициальную болезнь легких, применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет

Некоторые факты свидетельствуют о том, что статины, повышают уровень глюкозы в крови у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызывать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение диабета. Эту угрозу, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна быть основанием для прекращения терапии статинами. За пациентами группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м^2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить, как клинический, так и биохимический контроль.

Существуют данные, что общая частота сахарного диабета у пациентов, принимавших розувастатин, незначительно возрастает. Как и при других ингибиторах ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдается рост HbA1c и уровня глюкозы в сыворотке крови. В некоторых случаях эти показатели могут превышать предельное значение для диагностики сахарного диабета, прежде всего у пациентов с высоким риском развития диабета.

Некоторые исследования показывают, что розувастатин в монотерапии не вызывает снижения базовой концентрации кортизола плазмы крови и не влияет на резерв надпочечников. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Роместин и других лекарственных средств, способных снижать уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, например кетоконазола, спиронолактона и циметидина.

Дети

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей в возрасте от 10 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом в 1 год. После 52 недель исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание обнаружено не было. (см. раздел «Фармакодинамика»). Опыт исследований применения препарата у детей и подростков ограничен и долговременное влияние от применения розувастатина (> 1 год) на половое созревание неизвестны.

Известно, что у детей и подростков, принимавших розувастатин в течение 52 недель, наблюдалось повышение уровня КК> 10 раз выше ВГН, а симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще по сравнению с таковыми у взрослых (см. "Побочные реакции »).

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Роместин противопоказан в период беременности и кормления грудью.

Женщины детородного возраста во время приема Роместина должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина существенно важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка беременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить.

Поскольку другое лекарственное средство этого класса попадает в грудное молоко и учитывая, что ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать серьезные побочные реакции у младенцев, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Роместин, рекомендуется воздержаться от кормления грудью. Данных о проникновении препарата в грудное молоко у человека нет (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования по определению влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая фармакодинамические свойства, маловероятно, что Роместин может влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения.

Способ применения и дозы.

Перед началом лечения пациенту следует назначить стандартную холестерин-понижающую диету, которой следует придерживаться и во время лечения. Дозу следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели терапии и эффективности лечения, руководствуясь рекомендациями текущих общепринятых руководств.

Роместин можно принимать в любое время дня, независимо от приема пищи.

Лечение гиперхолестеринемии

Рекомендованная начальная доза составляет 5 или 10 мг перорально 1 раз в сутки как для пациентов, ранее не принимавщих статины, так и для пациентов, которые до этого принимали другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. При выборе начальной дозы следует учитывать уровни холестерина у каждого отдельного пациента и риск сердечно-сосудистых нарушений в будущем, а также вероятность развития побочных реакций. При необходимости повышать дозу до следующего уровня можно через 4 недели (см. раздел «Фармакодинамика»). Учитывая то, что на фоне применения препарата в дозе 40 мг нежелательные реакции возникают чаще, чем при меньших дозах (см. раздел «Побочные реакции»), окончательно титровать дозу до 40 мг стоит только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском сердечно-сосудистых нарушений (в частности у больных с семейной гиперхолестеринемией ), у которых не удалось достичь цели лечения при применении дозы 20 мг и которые будут находиться под регулярным наблюдением (см. «Особенности применения» ). В начале приема препарата при дозе 40 мг рекомендован мониторинг специалистами.

Предотвращения нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы

Существуют данные, что снижение риска нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы препарат применяли в дозе 20 мг в сутки (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение у пациентов пожилого возраста

Рекомендованная начальная доза для пациентов в возрасте > 70 лет составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»). Другая коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Рекомендованная начальная доза для пациентов с умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин) составляет 5 мг. Доза 40 мг противопоказана пациентам с умеренными нарушениями функции почек. Применение препарата Роместин пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек противопоказано в любых дозах (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями печени, которые оценивались в 7 или менее баллов по шкале Чайлд-Пью, повышения системной экспозиции розувастатина не наблюдается. Однако у лиц с нарушениями в 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью системная экспозиция росла (см. раздел «Фармакокинетика»). У таких пациентов целесообразной является оценка функции почек (см. раздел «Особенности применения»). Опыт применения препарата пациентами, которые набрали более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует. Роместин противопоказан пациентам с активными заболеваниями печени (см. «Противопоказания»).

Раса

У пациентов монголоидной расы наблюдалась повышенная системная экспозиция препарата (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Рекомендованная начальная доза для пациентов азиатского происхождения составляет 5 мг, доза 40 мг таким пациентам противопоказана.

Генетический полиморфизм

Определенные типы генетического полиморфизма могут приводить к повышению экспозиции розувастатина (см. раздел «Фармакокинетика»). Пациентам с известным наличием таких типов полиморфизма рекомендуется применять меньшую дозу препарата Роместин.

Пациенты со склонностью к развитию миопатии

Рекомендованная начальная доза для пациентов со склонностью к развитию миопатии составляет 5 мг (см. раздел «Особенности применения»).

Доза 40 мг противопоказана некоторым из таких пациентов. (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение

Розувастатин является субстратом различных транспортных белков (например, ОАТР1В1 и BCRP). Риск миопатии (в том числе рабдомиолиза) возрастает при одновременном применении Роместина с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию розувастатина в плазме вследствии взаимодействия с этими транспортными белками (например циклоспорином и определенными ингибиторами протеазы, в том числе комбинациями ритонавира с атазанавиром, лопинавира и/или типранавиром; см. разделы "Особенности применения" и "Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). По возможности, следует рассмотреть применение альтернативных лекарственных средств и, в случае необходимости, временно прервать терапию препаратом Роместин. Если сопутствующего применения этих лекарственных средств с Роместином избежать невозможно, следует тщательно взвесить пользу и риск от сопутствующего применения и соответствующим образом откорректировать дозу Роместин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Применение препарата у детей должен проводить только специалист.

Препарат применяют у детей и подростков в возрасте от 10 до 17 лет (мальчики на стадии развития II и выше по Таннеру и девушки у которых менструации начались менее года назад).

Начальная суточная доза для детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет 5 мг в сутки. Препарат обычно принимают перорально в дозах от 5 мг до 20 мг один раз в сутки. Повышать дозу следует в соответствии с индивидуальной реакцией ребенка на лечение и переносимости препарата, следуя рекомендациям по лечению детей (см. раздел «Особенности применения»). Перед началом терапии розувастатином детям и подросткам следует назначить стандартную гипохолестеринемическое диету, которую пациенты должны соблюдать и во время лечения. Безопасность и эффективность лекарственного средства в дозах более 20 мг в этой популяции не исследовались.

Таблетки по 40 мг детям не назначают.

Дети до 10 лет

Опыт лечения детей в возрасте до 10 лет ограничен применением препарата у небольшого количества пациентов (в возрасте от 8 до 10 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Таким образом, препарат Роместин не рекомендуется применять детям до 10 лет.

Передозировки.

Специфического лечения передозировки нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и, при необходимости, назначать поддерживающие мероприятия. Нужно контролировать функции печени и уровни КК. Эффективность гемодиализа маловероятна.

Побочные реакции.

Нежелательные явления, отмечающиеся при применении розувастатина, обычно легкие и временные. Менее 4% пациентов, принимавших розувастатин в контролируемых клинических исследованиях, прекратили лечение из-за развития побочных реакций.

В таблице представлен профиль нежелательных реакций на розувастатин по данным клинических исследований и большого опыта послерегистрационного применения препаратов розувастатина. Нежелательные реакции классифицированы по частоте и системно-органным классам (СОК).

По частоте нежелательные реакции распределены следующим образом: часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 2

Нежелательные реакции

Системно-органный класс	Часто	Нечасто	Редко	Очень редко	Частота неизвестна
Со стороны крови и лимфатической системы			Тромбоцитопения
Со стороны иммунной системы			Реакции гиперчувствительности, в том числе ангионевротический отек
Эндокринные расстройства	Сахарный диабет 1
Психические расстройства					Депрессия
Со стороны нервной системы	Головная боль, головокружение			Полиневропатия, потеря памяти	Периферическая невропатия, расстройства сна (в том числе бессонница и ночные кошмары)
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения					Кашель, одышка
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Запор, тошнота, абдоминальные боли		Панкреатит		Диарея
Со стороны пищеварительной системы			Повышение уровня печеночных трансаминаз	Желтуха, гепатит
Со стороны кожи и подкожной клетчатки		Зуд, сыпь, крапивница			Синдром Стивенса-Джонсона
Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани	Миалгия		Миопатия (в том числе миозит), рабдомиолиз	Артралгия	Со стороны сухожилий, иногда осложненные разрывами, иммуннопосредованная некротизирующая миопатия
Со стороны почек и мочевыделительной системы				Гематурия
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез				Гинекомастия
Общие нарушения и состояние места введения	Астения				Отек

¹ Частота зависит от наличия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м², повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе).

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА, частота нежелательных реакций имеет тенденцию зависеть от дозы.

 

Влияние на почки

Протеинурия, преимущественно канальцевого происхождения, наблюдалась у пациентов, принимавших розувастатин. Изменения содержания белка в моче от нуля или следов до значения ++ или более наблюдались в <1% пациентов в некоторых временных точках в ходе применения препарата в дозе 10 и 20 мг в примерно 3% - при дозе 40 мг. Небольшое увеличение частоты изменения содержания от нуля или следов до значения + наблюдались при дозе 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшалась или исчезала спонтанно при продолжении терапии. По данным клинических исследований и постмаркетинговых наблюдений на сегодняшний день не выявлено причинно-следственной связи между протеинурией и острым или прогрессирующим заболеванием почек.

На фоне применения препаратов розувастатина отмечены случаи гематурии; по данным клинических исследований частота ее мала.

Влияние на скелетную мускулатуру

Поражение скелетной мускулатуры, такие как миалгия, миопатия (в том числе миозит), и изредка рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее были отмечены при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах> 20 мг.

У пациентов, принимавших розувастатин, наблюдалось дозозависимое повышение уровней КК; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомно и временным. Если уровни КК повышенные (> 5 раз выше верхней границы нормы), лечение следует прекратить (см. «Особенности применения»).

Влияние на печень

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у небольшого количества пациентов, принимавших розувастатин, отмечалось дозозависимое увеличение уровня трансаминаз; в большинстве случаев явление было слабым, асимптомным и временным. При применении розувастатина также отмечалось повышение уровня HbA1c.

На фоне применения некоторых статинов отмечались такие побочные эффекты:

Расстройство половой функции.

Отдельные случаи интерстициальной болезни легких, особенно при длительном применении (см. «Особенности применения»).

Частота сообщений о рабдомиолизе, серьезные нарушения со стороны почек и печени (преимущественно повышение активности печеночных трансаминаз) больше при применении препарата в дозе 40 мг.

В процессе послерегистрационного применения препаратов розувастатина идентифицировано такую нежелательную реакцию, как летальная, но не летальная печеночная недостаточность. Поскольку об этой реакции сообщалось спонтанно из популяции неопределенного количества, невозможно достоверно оценить ее частоту или установить наличие причинно-следственной связи с применением препарата.

Изредка в пострегистрационном периоде сообщалось о нарушении когнитивных функций (например, ухудшение памяти, забывчивость, амнезия, ухудшение памяти, спутанность сознания), которые ассоциируются с применением статинов. О таких когнитивных проблемах сообщалось в связи со всеми статинами. Явления, о которых говорится в сообщениях, обычно имеют легкий характер и проходят после отмены статинов, а также имеют разное время до появления симптомов (от 1 дня до лет) и до исчезновения симптомов (медиана - 3 недели).

Дети

Повышение уровня КК > 10 раз выше верхней границы нормы и симптомы со стороны мышц после физической нагрузки или повышенной физической активности наблюдались чаще в исследовании с участием детей и подростков по сравнению со взрослыми (см. «Особенности применения» ). Однако профиль безопасности розувастатина у детей и подростков был подобным таковому у взрослых.

 

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке, в недоступном для детей месте, при температуре не выше 30° С.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Марксанс Фарма Лтд. / Marksans Pharma Ltd .

Местонахождения.

Юридический адрес: Лотус Бизнес Парк, Офф Нью Ссылка Роуд, Андхери ( Вест ), Мумбаи - 400053, Индия.

Адрес места производства: Участок № Л-82, Л-83, Верна Индастриал Истейт , Верна Гоа, ИН-403722, Индия.

Производитель.

Артура Фармасьютикалз Пвт. Лтд.

Местонахождения.

1505 Портия Роуд, Шри Сити СЭЗ, Сетяведу Мандал, P Айон Читтор - 517 588, штат Андхра Прадеш, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд. / Ananta Medicare Ltd .

Местонахождения.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания /

Suite 1, 2 Station Court, Imperial Wharf, Townmead Road, Fulham, London, United Kingdom .

Дата последнего посещения. 19.03.2018.