УТВЕРЖДЕНО

Приказом Министерства охраны

Здоровья Украины

09.08.11 № 490

Регистрационноое

удостоверение

№ UA/11639/01/01

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
ГЕМАТИКС
(GEMATIX)

 
Состав:
действующее вещество: гемцитабин;
1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно 200 мг гемцитабина;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.
Лекарственная форма. Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.
Фармакотерапевтическая группа.
Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина. Код АТС L01B C05.
Клинические характеристики.
Показания.
• Рак мочевого пузыря. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенного или метастатического рака мочевого пузыря в сочетании с цисплатином.
• Рак поджелудочной железы. Гемцитабин назначают для лечения местнораспространенной аденокарциномы поджелудочной железы.
• Немелкоклеточный рак легких. Гемцитабин назначают в комбинации с цисплатином как терапию первой линии пациентам с локальнопрогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Возможность применения монотерапии с гемцитабином можно рассматривать для пациентов пожилого возраста или пациентов с функциональным статусом 2 по шкале ECOG.
• Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином назначают для лечения локального или метастатического эпителиального рака яичников пациентам с рецидивом заболевания после безрецидивного периода, составляющего не менее 6 месяцев, после терапии первой линии с препаратами платины.
• Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом назначают для лечения пациентов с неоперабельным локальнорецидивирующим или метастатическим раком молочной железы, у которых возник рецидив после предварительной адъювантной/неадьювантной химиотерапии. Предыдущая химиотерапия при отсутствии клинических противопоказаний должна включать антрациклины.
Противопоказания.
Повышенная чувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.
Способ применения и дозы.
Гемцитабин может назначать только врач, имеющий опыт применения противоопухолевой химиотерапии.
Путь введения
Для внутривенного применения.
Инфузии гемцитабина пациенты переносят хорошо, поэтому его можно вводить в амбулаторных условиях. В случае экстравазации инфузию прекращают и продолжают введение препарата в другую вену. После введения гемцитабина пациент должен находиться под тщательным наблюдением.
Способ приготовления раствора для инфузий см. в «инструкциях по приготовлению раствора».
Взрослые
Рак мочевого пузыря
Комбинированное применение
Рекомендуемая доза гемцитабина 1000 мг/м², которую вводят путем 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводится в рекомендованной дозе 70 мг/м² в 1-й день после гемцитабина или 2-й день каждого 28-денногo цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени тoксичности, которой подвергается пациент.
Рак поджелудочной железы
Гемцитабин следует вводить в виде инфузии в дозе 1000 мг/м² в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Последующие циклы должны состоять из инъекций, проводимых один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом 4 недели. Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировки дозы в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Немелкоклеточный рак легких
Монотерапия
Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м² и вводится путем 30-минутной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель с последующим недельным перерывом. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-либо одногo цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Комбинированная терапия с цисплатином
Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1250 мг/м² площади поверхности тела и вводится в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й день цикла (21 день). Во время каждого цикла или во время любого цикла можно проводить корректировки дозы в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Цисплатин применяли в дозах 75-100 мг/м² раз каждые 3 недели.
Рак молочной железы
Комбинированное применение
Гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м²) вводят в 1-й день в течение 3-часовой инфузии, после него вводят гемцитабин (1250 мг/м²) в течение 30-минутной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент. Пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, не менее 1,500 (10/л), до начала лечения комбинацией гемцитабин + паклитаксел.
Рак яичников.
Комбинированное применение.
Гемцитабин в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозе 1000 мг/м² путем 30-минутного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл/мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.
Мониторинг токсических явлений и коррекция доз препарата
Коррекция доз в связи с явлениями негематологической токсичности
Для контроля негематологической токсичности необходимо периодически обследовать пациентов и контролировать функцию печени и почек. Дозу гемцитабина можно снизить (для всех курсов или в рамках одного курса) в зависимости от интенсивности токсических явлений. Обычно при развитии тяжелых (3 или 4 степени) явлений негематологической токсичности, за исключением тошноты/рвоты, лечение гемцитабином приостанавливают или снижают дозу препарата по усмотрению врача. Лечение гемцитабином можно продолжить только после исчезновения признаков токсических эффектов.
Коррекция доз в связи с явлениями гематологической токсичности
В начале курса лечения
Независимо от показаний, перед каждым введением препарата необходимо определять количество тромбоцитов и гранулоцитов в крови. Лечение можно начинать, если количество гранулоцитов ≥ 1,500 (x10⁶/л), а количество тромбоцитов - ≥ 100,000 (x10⁶/л).
В течение курса лечения
Коррекция доз гемцитабина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.
Таблица 1
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком мочевого пузыря, НМКРЛ или рак поджелудочной железы при монотерапии или комбинированной терапии с цисплатином

* Продолжение введения гемцитабина в рамках курса возможно только после достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥ 500 (x10⁶/л) и количества тромбоцитов ≥ 50 000 (x10⁶/л).
Таблица 2
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком молочной железы при комбинированной терапии с паклитакселом

* Лечение в рамках курса не обновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥ 1,500 (x10⁶/л) и количества тромбоцитов ≥ 100 000 (x10⁶/л).

Таблица 3
Коррекция доз гемцитабина в течение курса лечения больных раком яичника при комбинированной терапии с карбоплатином

* Лечение в рамках курса не обновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов ≥ 1 500 (x10⁶/л) и количества тромбоцитов ≥ 100 000 (x10⁶/л).
Изменение дозы вследствие развития гематологической токсичности в следующих циклах, для всех показаний
Дозу гемцитабина следует снизить на 75% от начальной дозы цикла в случае развития следующих проявлений гематологической токсичности:
• абсолютное число гранулоцитов <500 x 10⁶/л в течение более 5 дней;
• абсолютное число гранулоцитов <100 x 10⁶/л в течение более 3 дней;
• фебрильная нейтропения;
• тромбоцитов <25000 x 10⁶/л;
• отсрочка цикла более чем на 1 неделю при развитии токсичности.
Правила приготовления раствора для инфузий.
Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабина является раствор для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) (без консервантов). С учетом растворимости максимальная концентрация гемцитабина после растворения составляет 40 мг/мл. Разведение до концентраций, превышающих 40 мг/мл, может стать причиной неполного растворения, этого следует избегать.
1. При растворении и последующего разведения гемцитабина для введения путем инфузии используют асептический метод.
2. Для растворения во флакон, содержащий 200 мг гемцитабина, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), не содержащего консервантов. Общий объем после растворения составляет 5,26 мл. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Встряхивают до растворения. Можно проводить дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), не содержим консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенного цвета раствор.
3. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения должны проходить визуальную оценку на наличие механических примесей и изменение цвета. В случае обнаружения механических примесей раствор не вводят.
Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.
Побочные реакции.
Со стороны системы крови: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения); очень редко - тромбоцитоз, фебрильная нейтропения.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, стоматит, повышение уровня печеночных ферментов в сыворотке крови.
Со стороны гепатобилиарного тракта. О повышении уровня печеночных тестов, таких как аспартат-аминотрансфераза (AST), аланинаминотрансфераза (ALT), гамма-глутамилтрансферазы (GGT), алкалинфосфатаза и билирубин, сообщалось редко.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, гематурия, почечная недостаточность, в единичных случаях - симптомы, подобные гемолитико- уремическому синдрому. Почечные нарушения могут быть необратимыми даже после прекращения лечения (может потребоваться проведение гемодиализа). Лечение гемцитабином следует прекратить при появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии, таких как резкое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией и увеличением уровней билирубина, креатинина, мочевины и/или ЛДГ в сыворотке крови.
Аллергические реакции: кожные высыпания, сопровождающиеся зудом, частичная алопеция, эритема, очень редко - десквамация, буллезные высыпания, везикулы и язвы на коже.
Со стороны дыхательной системы: одышка, кашель, редко - бронхоспазм, интерстициальная пневмония, отек легких, респираторный дистресс-синдром. При возникновении данных симптомов лечение гемцитабином следует прекратить.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки, в единичных случаях - артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, аритмия, сердечная недостаточность, очень редко - периферические васкулиты, гангрена.
Со стороны нервной системы: расстройства сна, сонливость.
Лабораторные показатели: повышение уровня билирубина, гамма-глутамилтрансферазы, креатинина, мочевины, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
Со стороны организма в целом: гриппоподобные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения, возможны кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение; радиационная токсичность (в случае сопутствующей радиотерапии).
Аллергические реакции: редко - анафилактические реакции.
Применение комбинации при раке молочной железы
Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия) увеличивается, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты нежелательных явлений не ассоциируется с увеличением частоты инфекций или геморрагических осложнений. Усталость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Усталость, которая не связана с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.
Передозировки.
Передозировка проявляется усилением токсического действия. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при введении гемцитабина в одноразовых дозах до 5,7 мг/м² внутривенно в течение 30 минут каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациенту необходимо обеспечить постоянный врачебный контроль, включая контроль формулы крови. При необходимости показано проведение симптоматической терапии. Антидот гемцитабина неизвестен.
Применение в период беременности и кормления грудью.
Препарат противопоказан для применения в период беременности и кормления грудью.
Дети.
Препарат не применяют в педиатрической практике в связи с отсутствием клинического опыта.
Особые меры безопасности.
Меры предосторожности при работе с препаратом Гематикс.
Во время приготовления и уничтожения раствора для инфузий следует соблюдать стандартные меры безопасности для цитостатических средств. Любые действия с раствором для инфузий следует осуществлять в защищенном блоке, при этом следует надеть защитную одежду и перчатки. Если нет защищенного контейнера, средства защиты следует дополнить маской и защитными очками.
В случае попадания раствора в глаза может возникнуть серьезное раздражение. Глаза следует немедленно и тщательно промыть водой. Если симптомы раздражения продолжаются, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу его следует тщательно смыть водой.
Особенности применения.
Удлинение времени инфузии и увеличение частоты дозирования показало увеличение токсичности.
Гематологическая токсичность
Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует прекратить лечение или снизить дозу. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительна и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.
Гепатотоксичность
Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печени в анамнезе может вызвать ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.
При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).
Гемцитабин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или нарушениями функции почек из-за недостаточности данных клинических исследований относительно точного дозирования для этих групп больных.
Сердечно-сосудистая токсичность
Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.
Легочная токсичность
Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) при лечении гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.
Нефротоксичность
При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.
При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровня билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат следует отменить. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина, и пациенту может понадобиться гемодиализ.
Натрий
Лекарственное средство содержит натрий. Это нужно учесть пациентам, находящихся на контролируемой натриевой диете.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. На период лечения следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и скорости психических и двигательных реакций.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Сопутствующая радиотерапия (вместе или в первые 7 дней после введения гемцитабина): токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инъекций, дозу облучения, схему, по которой проводится радиотерапия, запланированную технику, зону и объем облучения.
Исследования показали, что гемцитабин имеет радиосенсибилизующую активность. Когда гемцитабин назначался в дозе 1000 мг/м² в течение до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозита, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применялась радиотерапия в больших объемах (медиана лечения объемом 4795 см³).
При немелкоклеточном раке легкого установлена целесообразность применения гемцитабина в меньших дозах в сочетании с радиотерапией предусмотренной токсичностью. Облучение грудной клетки в дозах 66 Гр проводили в сочетании с гемцитабином (600 мг/м², четыре раза) и цисплатином (80 мг/м² дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.
Не сопутствующая радиотерапия (> 7 дней): анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения. Данные показывают, что применение гемцитабина можно возобновить после того, как острые последствия облучения проходят или не менее через неделю после радиотерапии.
Сообщалось о повреждении тканей после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с не сопутствующим использованием гемцитабина.
Фармакологические свойства.
Фармакодинамика. Гемцитабин - противоопухолевый препарат, оказывающий цитотоксическое действие, обусловленное ингибированием синтеза ДНК. Препарат метаболизируется в клетке до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Образовавшиеся дифосфатные нуклеозиды, во-первых, ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Во-вторых, полученные при метаболизме препарата трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов препарата в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки.
Фармакокинетика. После однократной инфузии препарата в дозе 1 г/м² в течение 30 минут максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания инфузии. Связывание препарата с белками плазмы очень мало. Объем распределения его в тканях невелик и составляет в среднем 11 мг/м². Препарат метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканей организма ферментом цитидиндеаминазой поэтапно до образования неактивного урацилового метаболита. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов возрастает пропорционально концентрации препарата в плазме крови. При достижении равновесной концентрации гемцитабина в плазме более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не растет. После инфузии в течение 30 минут гемцитабина в дозе 1 г/м² концентрация в плазме будет примерно 5-4 мкг/мл в течение 1,5 часа, что обеспечит достаточную концентрацию нуклеозидов внутри клетки. Внутриклеточные метаболиты в плазме крови и моче не обнаруживаются. Препарат выводится преимущественно в виде урацилового метаболита (в основном с мочой, менее 1% - с калом), в неизмененном виде с мочой выводится 1% от дозы. Период полураспада составляет около 17 минут. При многократном введении этот показатель несколько возрастает. У женщин клиренс немного ниже, чем у мужчин. Исследование кинетики препарата у больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Ожидается, что при сниженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.
Фармацевтические характеристики.
Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.
Несовместимость. Не смешивать и не применять одновременно с другими препаратами в одной и той же инфузионной системе.
Срок годности. 2 года.
Не применяют после окончания срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25°С, в недоступном для детей месте. Не замораживать.
Упаковка. По 1 флакону с препаратом в картонной упаковке.
Категория отпуска. По рецепту.
Производитель. Марксанс Фарма Лтд.
Местоположение.
Юридический адрес: 21-й этаж, Лотус Бизнес Парк, Офф Нью Линк Роуд, Андхери (Вест), Мумбаи - 400053, Индия;
Адрес производственного участка: Поселок Асаравад, Дудхиа, Индор - 453 331, Индия.
Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.
Местоположение. Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роад, Фулхам, Лондон, Соединенное Королевство.
Дата последнего пересмотра. 09.08.2011.