ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

МЕТРОНИДАЗОЛ

(METRONIDAZOLE)

 

Состав:

действующее вещество: метронидазол;

100 мл раствора содержат метронидазол 500 мг;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

 

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор.

 

Фармакотерапевтическая группа.

Антибактериальные средства для системного использования. Производные имидазола. Код АТХ J01X D01.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метронидазол – это стабильное соединение, способное проникать в микроорганизмы.. В анаэробных условиях образует с микробной пируват-фередоксиноксидоредуктазой нитрозорадикалы путем окисления фередоксина и флаводоксина. Нитрозорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и к смерти микробных клеток.

Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) установлена EUCAST (Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности). Точки прерывания, отделяющие чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие:

• - грамположительные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл);
• - грамотрицательные анаэробы (S: ≤ 4 мг/мл, R: > 4 мг/мл).

Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов

(По данным Центрального управления по анализу данных по резистентности антибиотиков системного действия, Германия, январь 2011 года)

Обычно чувствительные штаммы

Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile¹, Clostridium perfringens^1,2, Fusobacterium spp.¹, Peptoniphilus spp.¹, Peptostreptococcus spp.¹, Porphyromonas spp.¹, Prevotella spp., Veillonella spp.¹.

Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica¹, Gardnerella vaginalis¹, Giardia lamblia¹, Trichomonas vaginalis¹.

Штаммы, для которых приобретенная чувствительность может представлять проблему

Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori.

Природно резистентные микроорганизмы

Все облигатные аэробы.

Грамположительные микроорганизмы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.

Грамотрицательные микроорганизмы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.

¹ На момент публикации данной информации доступных данных не существовало. В первичной литературе приведены вероятные стандартные референтные ссылки и терапевтические рекомендации по чувствительности соответствующих штаммов.

² Можно применять только пациентам с аллергией на пенициллин..

Механизмы резистентности к метронидазолу

Механизмы резистентности к метронидазолу до сих пор исследованы частично.

Резистентность к метронидазолу Helicobacter pylori вызвана мутациями генов, кодирующих НАДФН-нитроредуктазу. Эти мутации приводят к обмену аминокислот, что приводит к неактивности энзимов. Таким образом, этап активации метронидазола активным нитрозорадикалом не происходит.

Штаммы Bacteroides резистентны к метронидазолу благодаря генам, кодирующим нитроимидазолредуктазы, которые превращают нитроимидазолы в аминоимидазолы, вследствие чего образование антибактериально эффективных нитрозорадикалов ингибируется.

Существует полная перекрестная резистентность между метронидазолом и другими нитроимидазольными производными (тинидазол, орнидазол, ниморазолом).

Распространенность приобретенной резистентности отдельных штаммов может изменяться в зависимости от региона и времени. Поэтому необходимо использовать местные данные, особенно для эффективного лечения тяжелых инфекций. В случае сомнений в эффективности метронидазола, связанных с местной резистентностью, следует воспользоваться советом эксперта. Необходимо установить микробиологический диагноз, включая определение штаммов микроорганизмов и их чувствительность к метронидазолу, особенно при тяжелой инфекции или неэффективности лечения.

Фармакокинетика. 

Абсорбция

Поскольку Метронидазол вводят внутривенно, его биодоступность составляет 100%.

Распределение

Метронидазол после введения широко метаболизируется в тканях организма. Метронидазол обнаруживается в большинстве тканей и жидкостях организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и вагинальный секрет, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Он также проникает через плаценту и в материнское молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в сыворотке крови. Связывание с протеинами составляет менее 20%, видимый объем распределения составляет 36 литров.

Биотрансформация

Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в сыворотке крови – гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче – кислотный.

Выведение

Приблизительно 80% вещества выводится с мочой, из них менее 10% – в неизмененной форме. Небольшое количество выводится печенью. Период полувыведения составляет около 8 (6–10) часов.

Дети

См. раздел «Способ применения и дозы».

Характеристики в специальных группах пациентов

Почечная недостаточность задерживает выделение лишь в незначительной степени.

При тяжелых заболеваниях печени следует ожидать задержку плазменного клиренса и удлинение периода полувыведения из сыворотки крови (до 30 часов).

 

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями).

Метронидазол назначается взрослым и детям по следующим показаниям:

– инфекции центральной нервной системы (ЦНС) (включая абсцесс мозга, менингит);

– инфекции легких и плевры (включая некротизирующую пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс легких);

– эндокардит;

– инфекции желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения абдоминальной или тазовой полости);

– гинекологические инфекции (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую лихорадку, септический аборт);

– инфекции ЛОР-органов и полости рта (включая ангину Симановского-Плаута-Винсента);

– инфекции костей и суставов (включая остеомиелит);

– газовая гангрена;

– септицемия с тромбофлебитом.

При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно к препарату Метронидазол соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.

Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).

При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к метронидазолу, другим препаратам с подобным химическим строением (нитроимидазолы) или любому другому компоненту препарата.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Амиодарон

При одновременном применении метронидазола и амиодарона сообщалось о продлении интервала QT и torsade de pointes. При применении амиодарона в сочетании с метронидазолом может быть целесообразным мониторинг интервала QT на ЭКГ. Пациентам, которые лечатся амбулаторно, рекомендуется обратиться к врачу при появлении симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания.

Барбитураты

Фенобарбитал может усиливать печеночный метаболизм метронидазола, снижая период полувыведения из плазмы крови до 3 часов.

Бусульфан

Одновременное применение метронидазола может повышать плазменную концентрацию бусульфана. Механизм их взаимодействия не описан. Из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода, связанного с ростом плазменного уровня бусульфана, следует избегать его одновременного применения с метронидазолом.

Карбамазепин

Метронидазол может подавлять метаболизм карбамазепина и повышать его плазменную концентрацию.

Циметидин

Одновременное применение циметидина в отдельных случаях может уменьшать выведение метронидазола и соответственно приводить к росту концентрации последнего в сыворотке крови.

Контрацептивы

Некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, воздействуя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике, и таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, вследствие чего плазменный уровень активных стероидов снижается. Это необычное взаимодействие может наблюдаться у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов были связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклины, а также метронидазол.

Производные кумарина

Одновременное применение метронидазола может усиливать антикоагулянтный эффект производных кумарина и повышать риск кровотечения из-за снижения деградации в печени. Может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов.

Циклоспорин

При одновременном лечении циклоспорином и метронидазолом существует риск роста сывороточных концентраций циклоспорина. Необходим частый мониторинг уровня циклоспорина и креатинина.

Дисульфирам

Одновременное применение дисульфирама может вызвать спутанность сознания или даже психотические реакции. Комбинации этих препаратов следует избегать.

Фторурацил

Метронидазол ингибирует метаболизм фторурацила при их одновременном применении, то есть плазменные концентрации фторурацила возрастают.

Литий

При одновременном применении метронидазола с солями лития следует соблюдать осторожность, поскольку во время терапии метронидазолом наблюдалась повышенная сывороточная концентрация лития.

Микофенолят мофетил

Вещества, изменяющие желудочно-кишечную флору (например, антибиотики) могут снижать оральную биодоступность препаратов микофеноловой кислоты. Во время терапии противоинфекционными средствами рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг с целью выявления уменьшения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты.

Фенитоин

Метронидазол ингибирует метаболизм фенитоина при одновременном применении, то есть плазменная концентрация фенитоина снижается. Кроме того, эффективность метронидазола снижается при одновременном применении с фенитоином.

Такролимус

Одновременное применение метронидазола может приводить к увеличению концентрации такролимуса в крови. Вероятно, угнетение печеночного метаболизма такролимуса происходит посредством CYP 3A4. Следует часто проверять уровень такролимуса в крови и функцию почек и соответственно корректировать дозировку, особенно после начала отмены терапии метронидазолом пациентам, стабилизированным в режиме приема такролимуса.

Алкоголь

Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамообразный эффект).

 

Особенности применения.

Пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушением гемопоэза (включая гранулоцитопению) метронидазол следует применять только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Из-за риска ухудшения состояния, метронидазол следует применять пациентам с активными или хроническими тяжелыми расстройствами периферической или центральной нервной систем только в том случае, если ожидаемая польза значительно превосходит потенциальный риск.

У пациентов, получавших лечение метронидазолом, зафиксированы судорожные приступы и периферическая нейропатия, последняя характеризовалась онемением или парестезией конечностей. Появление неврологической патологии требует срочной оценки соотношения польза/риск для продолжения терапии (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок (см. раздел «Побочные реакции»)) лечение метронидазолом необходимо немедленно прекратить, а квалифицированные медицинские работники должны начать общую неотложную терапию.

Тяжёлая персистирующая диарея, возникающая во время лечения или в течение последующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Сlostridium difficile) (см. раздел «Побочные реакции»). Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного лечения. Нельзя принимать препараты, подавляющие перистальтику.

Продолжительность лечения метронидазолом или препаратами, содержащими другие нитроимидазолы, не должна превышать 10 дней. Лишь в особых случаях в случае необходимости период лечения можно продлить в сопровождении соответствующего клинического и лабораторного мониторинга. Повторную терапию следует максимально ограничить до частных случаев. Необходимо четко соблюдать эти ограничения, поскольку нельзя исключать возможной мутагенной активности метронидазола из-за повышения частоты развития определенных опухолей, что было зафиксировано в исследованиях на животных.

Длительная терапия метронидазолом может быть связана с угнетением костного мозга, что может приводить к нарушениям гемопоэза (см. раздел «Побочные реакции»). При длительном применении следует тщательно контролировать количество клеток крови.

Особые предостережения относительно некоторых компонентов препарата

Данное лекарственное средство содержит 790 мг/дозу натрия. Следует быть осторожным при применении пациентам, находящимся на натрий-контролируемой диете.

Воздействие на лабораторные показатели

Метронидазол влияет на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), триглицеридов и глюкозогексокиназы, снижая их значение (возможно, до нуля).

Метронидазол имеет высокие значения поглощения при длине волны, на которой определяют никотинамидадениндинуклеотид (NADH). Поэтому при измерении NADH методом постоянного потока, базирующегося на определении конечной точки снижения восстановленного NADH, метронидазол может маскировать повышенные концентрации печеночных энзимов. Могут отмечаться необычно низкие концентрации печеночных энзимов, включая нулевые значения.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Беременность

Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена в недостаточной степени. В частности, сообщения о его применении на ранних сроках беременности противоречивы. Некоторые исследования выявили повышение частоты пороков развития. В исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов метронидазола.

В течение I триместра беременности, метронидазол следует применять только для лечения тяжелых угрожающих жизни инфекций при отсутствии более безопасной альтернативы. В течение II и III триместр беременности, метронидазол можно также применять для лечения инфекций, если ожидаемая польза для матери явно преобладает над возможным риском для плода.

Период кормления грудью

Поскольку метронидазол проникает в материнское молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление грудью следует возобновлять не раньше, чем через 2–3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный период полувыведения.

Фертильность

Доклинические исследования указывают на потенциальное негативное влияние метронидазола на мужскую репродуктивную систему только в том случае, если вводятся высокие дозы, значительно превышающие максимальную рекомендованную дозу для человека.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Даже при соблюдении рекомендованного режима применения, метронидазол может влиять на скорость реакции и, таким образом, ухудшать способность управлять транспортными средствами и механизмами. Это влияние в большинстве случаев проявляется в начале лечения или при совместном употреблении алкоголя.

 

Способ применения и дозы.

Дозу лекарственного средства следует корректировать согласно индивидуальной реакции пациента на лечение, его возраста и массы тела, а также типа и тяжести заболевания.

Следуйте следующим инструкциям по дозировке:

Взрослые и подростки

Лечение анаэробных инфекций

Обычная разовая дозировка составляет 1500 мг (300 мл) в первый день лечения, а в последующие дни назначают разовую дозу 1000 мг (200 мл).

Альтернативная схема: 500 мг (100 мл) каждые 8 часов. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела. Продолжительность лечения зависит от его эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение можно продолжить.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

500 мг, введение закончить примерно за 1 час перед операцией. Дозу вводить повторно через 8 и 16 часов.

Дети

Лечение анаэробных инфекций

– Дети от 8 недель до 12 лет: обычная суточная доза 20–30 мг/кг/сут однократно или по 7,5 мг/кг каждые 8 часов. Суточную дозу можно увеличить до 40 мг/кг в зависимости от тяжести инфекции.

– Дети до 8 недель: 15 мг/кг 1 раз в сутки или по 7,5 мг/кг каждые 12 часов.

У новорожденных с гестационным возрастом до 40 недель в течение первой недели жизни может происходить накопление метронидазола, поэтому через несколько дней лечения желательно провести контроль концентрации метронидазола в сыворотке крови.

Продолжительность лечения обычно составляет 7 суток.

Профилактика послеоперационной инфекции, вызванной анаэробными бактериями

– Дети до 12 лет: 20–30 мг/кг массы тела однократно за 1–2 часа до операции.

– Новорожденные с гестационным возрастом до 40 недель: 10 мг/кг однократно перед операцией.

Пациенты с почечной недостаточностью

Нет необходимости в снижении дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Пациентам, находящимся на гемодиализе, обычная доза метронидазола должна быть назначена в день диализа после проведения процедуры для предупреждения выведения метронидазола во время гемодиализа.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку при тяжелой печеночной недостаточности период полувыведения метронидазола из сыворотки крови увеличивается, а плазменный клиренс задерживается, таким пациентам необходимы более низкие дозы (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Способ введения

Применять внутривенно. Содержимое флакона следует медленно вводить внутривенно, то есть максимум 100 мл вводить не менее 20 минут, а обычно в течение 1 часа. Метронидазол можно разводить в 0,9% растворе хлорида натрия или в 5% растворе глюкозы. Одновременно назначаемые антибиотики следует вводить отдельно.

 

Дети.

Применять детям с первых дней жизни.

 

Передозировка.

Симптомы: при передозировке могут возникнуть побочные реакции, описанные в разделе «Побочные реакции».

Лечение: не существует специфического лечения или антидота, которое можно было бы применить в случае тяжелой передозировки метронидазолом. При необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа.

 

Побочные реакции.

Побочные реакции в основном связаны с длительным применением лекарственного средства или высокими дозами. Чаще наблюдаются тошнота, изменение вкуса и риск нейропатии в случае длительного применения.

Частота побочных реакций определена следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10000–< 1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена согласно имеющимся данным).

Инфекции и инвазии. Часто: суперинфекции, вызванные Candida (например, генитальные инфекции). Редко: псевдомембранозный колит, возникающий во время или после терапии и проявляющийся в форме тяжелой персистирующей диареи. Подробное описание неотложного лечения приведено в разделе «Особенности применения».

Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень редко: во время лечения метронидазолом снижается количество лейкоцитов и тромбоцитов (гранулоцитопения, агранулоцитоз, панцитопения и тромбоцитопения) (см. раздел «Особенности применения»). Частота неизвестна: лейкопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы. Редко: тяжелые реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию вплоть до анафилактического шока; тяжелые кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»). Тяжелые реакции требуют неотложного лечения. Частота неизвестна: легкие и умеренные реакции гиперчувствительности, в т. ч. кожные реакции (см. ниже «Со стороны кожи и подкожной ткани»), ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и нарушения питания. Частота неизвестна: анорексия.

Со стороны психики. Очень редко: психотические расстройства, состояние спутанности сознания, галлюцинации. Частота неизвестна: депрессия.

Со стороны нервной системы. Очень редко: энцефалопатия, головные боли, возбуждение, сонливость, головокружение, нарушение зрения и подвижности, головокружение, атаксия, дизартрия, судороги. Частота неизвестна: сонливость или бессонница, миоклонус, судорожные приступы, периферическая нейропатия, проявляющаяся в виде парестезии, боли, тяжести и покалывания в конечностях, асептический менингит. При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны органов зрения. Очень редко: расстройства зрения, диплопия, миопия. Частота неизвестна: окулогирный криз, нейропатия/неврит зрительного нерва.

Со стороны сердечнососудистой системы. Редко: изменения ЭКГ, такие как уплотнение зубца T.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Частота неизвестна: рвота, тошнота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким вкусом, боль и чувство тяжести в эпигастральном участке, металлический вкус во рту, обложенный язык. Дисфагия (вызванная центральным нервным действием метронидазола).

Со стороны гепатобилиарной системы. Очень редко: аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха, панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани. Очень редко: аллергические кожные реакции, включая зуд, крапивницу, синдром Стивенса-Джонсона. Частота неизвестна: токсический эпидермальный некролиз. Две последние реакции требуют немедленного лечения. Частота неизвестна: мультиформная эритема.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани. Очень редко: артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы. Нечасто: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита метронидазола).

Общие расстройства и нарушения в месте введения. Частота неизвестна: раздражение вен (до тромбофлебита) после внутривенного введения, общая слабость, лихорадка.

Частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей являются такими же, как и у взрослых.

 

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением пользы/риска при применении лекарственного средства. Работники системы здравоохранения должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

 

Срок годности. 3 года.

 

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Неиспользованное остающееся лекарственное средство необходимо уничтожить.

Несовместимость.

Метронидазол для внутривенных вливаний не рекомендуется смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

 

Упаковка. По 100 мл препарата в контейнерах. По 1 контейнеру в пленке в коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель. Евролайф Хелткеар Пвт. Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хашра № 520, Бхагванпур, Рурки, Харидвар, Индия.

 

Заявитель. Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего пересмотра.