ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

АЗИТРОМИЦИН 250

(AZITHROMYCIN 250)

АЗИТРОМИЦИН 500

(AZITHROMYCIN 500)

АЗИТРОМИЦИН 1000

(AZITHROMYCIN 1000)

Состав:

действующее вещество: азитромицин;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит азитромицин, эквивалентный 250 мг, 500 мг или 1000 мг азитромицина безводной;

вспомогательные вещества:

Азитромицин 250: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, натрия крахмала (тип А);

оболочка таблетки: гипромеллоза, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (Е172)

Азитромицин 500: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, повидон, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, натрия лаурилсульфат, натрия крахмала (тип А);

оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, титана диоксид (E 171), железа оксид желтый (Е172)

Азитромицин 1000: кальция гидрофосфат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, тальк, кремния диоксид коллоидный, натрия крахмала (тип А);

оболочка таблетки: гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (E 171), тальк, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг желтые круглые двовыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 500 мг желтые, покрытые пленочной оболочкой, продолговатые двовыпуклые таблетки с насечкой с одной стороны и гладкие с другой стороны

таблетки по 1000 мг желтые, покрытые пленочной оболочкой, продолговатые двовыпуклые таблетки с насечкой с одной стороны и гладкие с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антибактериальные средства для системного применения. Макролиды, линкозамиды и стрептограмины. Азитромицин. Код АТХ: J01F A10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азитромицин является макролидным антибиотиком, который относится к группе азалидов. Молекула образуется в результате введения атома азота в лактоновое кольцо эритромицина А. Механизм действия азитромицина заключается в подавлении синтеза бактериального белка за счет связывания с 50 S- субъединицей рибосом и предотвращении транслокации пептидов.

Механизм резистентности

Полная перекрестная резистентность к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидов существует у Streptococcus pneumoniae, бета-гемолитической стрептококка группы А, Enterococcus faecalis и Staphylococcus aureus, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (MRSA), к эритромицину, азитромицину, другим макролидам и линкозамидам.

Распространенность приобретенной резистентности может быть разной в зависимости от местности и времени, поэтому местная информация о резистентности является необходимой, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости можно обратиться за квалифицированным советом, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность препарата при лечении, по крайней мере, некоторых типов инфекций явяется сомнительной.

Спектр антимикробного действия азитромицина.

* Метициллинрезистентный золотистый стафилококк имеет очень высокую распространенность приобретенной устойчивости к макролидам и был указан здесь из-за редкой чувствительности к азитромицину.

Фармакокинетика.

Биодоступность после перорального приема составляет примерно 37%. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается через 2-3 часа после приема препарата. При приеме азитромицин распределяется по всему организму. В фармакокинетических исследованиях было показано, что концентрация азитромицина в тканях значительно выше (в 50 раз), чем в плазме крови, что свидетельствует о сильном связывания препарата с тканями.

Связывание с белками плазмы крови варьирует в зависимости от плазменных концентраций и составляет от 12% при 0,5 мкг/мл до 52% при 0,05 мкг/мл в сыворотке крови. Объем распределения в равновесном состоянии (VV_ss) составил 31,1 л/кг.

Конечный период полувыведения с плазмы полностью отражает период полувыведения из тканей в течение 2-4 дней.

Примерно 12% дозы азитромицина выделяется в неизменном виде с мочой в течение следующих трех дней. Особенно большие концентрации неизмененного азитромицина обнаружывались в желчи человека. Также в желчи было выявлено десять метаболитов, которые образовывались с помощью N- и O- деметилирования, гидроксилирования колец дезозамина и агликона и расщепления кладинозы конъюгата. Сравнение результатов жидкостной хроматографии и микробиологических анализов показало, что метаболиты азитромицина не является микробиологически активными.

Клинические характеристики.

Показания.

Инфекции, вызванные микроорганизмами, чувствительными к азитромицину:

• - инфекции ЛОР-органов (бактериальный фарингит/тонзиллит, синусит, средний отит).
• - инфекции дыхательных путей (бактериальный бронхит, внебольничная пневмония).
• - инфекции кожи и мягких тканей, мигрирующая эритема (начальная стадия болезни Лайма), рожистое воспаление, импетиго, вторичные пиодерматозы, акне вульгарис средней степени тяжести.
• - инфекции, передающиеся половым путем: неосложненные генитальные инфекции, вызванные Chlamydia

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину, другим макролидным и кетолидным антибиотикам и вспомогательным веществам препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антациды. При изучении влияния одновременного применения антацидов на фармакокинетику азитромицина в целом не наблюдалось изменений в биодоступности, хотя плазменная концентрация азитромицина уменьшалась примерно на 25%. Не следует принимать одновременно азитромицин и антациды.

Цетиризин. У здоровых добровольцев при одновременном применении азитромицина в течение 5 дней с цетиризином 20 мг в равновесном состоянии не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия или существенных изменений интервала QT.

Диданозин. При одновременном применении суточных доз азитромицина 1200 мг с диданозином 400 мг у шести ВИЧ-положительных добровольцев не было выявлено влияния на фармакокинетику диданозина в равновесном состоянии по сравнению с плацебо.

Дигоксин и колхицин. Сообщалось, что сопутствующее применение макролидных антибиотиков, включая азитромицин с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин и колхицин, приводит к повышенному уровню субстрата Р-гликопротеина в сыворотке крови. Следовательно, при одновременном применении азитромицина и субстратов Р-гликопротеина, таких как дигоксин, следует учитывать возможность повышения концентраций субстрата в сыворотке крови.

Зидовудин. Однократные дозы 1000 мг и многократные дозы 1200 мг или 600 мг азитромицина оказывали незначительное влияние на плазменную фармакокинетику или выделение с мочой зидовудина или его глюкуронидных метаболитов. Однако прием азитромицина повышал концентрацию фосфорилированного зидовудина, клинически активного метаболита в мононуклеарах в периферическом кровообращении. Клиническая значимость этих данных не выяснена, но может быть полезна пациентам.

Азитромицин не оказывает существенного взаимодействия с печеночной системой цитохрома Р450. Считается, что препарат не имеет фармакокинетического лекарственного взаимодействия, характерного для эритромицина и других макролидов. Азитромицин не влечет за собой индукцию или инактивацию печеночного цитохрома Р450 через цитохром-метаболитный комплекс.

Спорынья. Учитывая теоретическую возможность возникновения эрготизма, одновременное введение азитромицина с производными спорыньи не рекомендуется.

Были проведены фармакокинетические исследования применения азитромицина и нижеперечисленных препаратов, метаболизм которых в значительной степени происходит с участием цитохрома Р450.

Аторвастатин. Одновременное применение аторвастатина (10 мг в сутки) и азитромицина (500 мг в сутки) не вызывало изменения концентраций аторвастатина в плазме крови (на основе анализа ингибирования HMG CoA-редуктазы). Однако были зарегистрированы пострегистрационные случаи возникновения рабдомиолиза у пациентов, получавших азитромицин вместе со статинами.

Карбамазепин. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев азитромицин не оказал значительного влияния на плазменные уровни карбамазепина или его активные метаболиты.

Циметидин. В фармакокинетическом исследовании влияния однократной дозы циметидина (принятой за 2 ч до приема азитромицина) на фармакокинетику азитромицина никаких изменений в фармакокинетике азитромицина не наблюдалось.

Кумариновые антикоагулянты. В исследовании фармакокинетического взаимодействия азитромицин не изменял антикоагулянтный эффект однократной дозы 15 мг варфарина, назначенного здоровым добровольцам. В постмаркетинговый период было получено сообщение о потенцировании антикоагулянтного эффекта после одновременного применения азитромицина и пероральных кумариновых антикоагулянтов. Хотя причинная связь установлена ​​не была, следует учитывать необходимость проведения частого мониторинга протромбинового времени при назначении азитромицина пациентам, получающим пероральные кумариновые антикоагулянты.

Циклоспорин. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев, которым давали пероральную дозу азитромицина 500 мг/сут в течение 3 дней, затем однократную пероральную дозу циклоспорина 10 мг/кг, было продемонстрировано значительное повышение С_max и AUC_0-5 циклоспорина. Поэтому следует проявлять осторожность при одновременном применении этих лекарственных средств. Если одновременное применение этих препаратов необходимо, следует контролировать уровни циклоспорина и соответствующим образом корректировать дозу.

Эфавиренц: одновременное применение однократной дозы азитромицина 600 мг и 400 мг эфавиренза ежедневно в течение 7 дней не вызывало какого-либо клинически существенного фармакокинетического взаимодействия.

Флуконазол. Одновременное применение однократной дозы азитромицина 1200 мг не приводит к изменению фармакокинетики однократной дозы флуконазола 800 мг. Общая экспозиция и период полувыведения азитромицина не изменялись при одновременном применении флуконазола, однако наблюдалось клинически незначительное снижение C_mах (18%) азитромицина.

Индинавир: одновременный прием однократной дозы азитромицина 1200 мг не вызывает статистически достоверного влияния на фармакокинетику индинавира, который принимают в дозе 800 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней.

Метилпреднизолон. В исследовании фармакокинетического взаимодействия у здоровых добровольцев, значительного влияния азитромицина на фармакокинетику метилпреднизолона обнаружено не было.

Мидазолам. У здоровых добровольцев одновременное применение 500 мг азитромицина в течение 3 дней не вызывало клинически значимых изменений фармакокинетики и фармакодинамики мидазолама.

Нелфинавир. Одновременное применение азитромицина (1200 мг) и нелфинавира в равномерных концентрациях (750 мг 3 раза в сутки) приводит к повышению концентрации азитромицина. Клинически значимых побочных явлений не наблюдалось, соответственно, нет необходимости в коррекции дозы.

Рифабутин. Одновременное применение азитромицина и рифабутина не влияло на плазменные концентрации этих препаратов в сыворотке крови. Нейтропения наблюдалась у субъектов, принимавших одновременно азитромицин и рифабутин. Хотя нейтропения была связана с применением рифабутина, причинная связь с одновременным приемом азитромицина установлена не была.

Силденафил. У здоровых добровольцев мужского пола, доказательств о влиянии азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней) на значение AUC и C_max силденафила или его основного циркулирующего метаболита, получено не было.

Терфенадин. В фармакокинетических исследованиях не сообщалось о взаимодействии между азитромицином и терфенадином. В некоторых случаях нельзя исключить возможность такого взаимодействия полностью, однако нет специальных данных о наличии такого взаимодействия.

Теофиллин. Отсутствуют данные о клинически существенном фармакокинетическом взаимодействии при одновременном применении азитромицина и теофиллина здоровыми добровольцами.

Триазолам. Одновременное применение 500 мг азитромицина в первый день и 250 мг во второй день с 0,125 мг триазолама существенно не влияло на все фармакокинетические показатели триазолам, по сравнению с триазоламом и плацебо.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Одновременное применение триметоприма / сульфаметоксазола двойной концентрации (160 мг/800 мг) в течение 7 дней с 1200 мг азитромицина на 7-ые сутки не проявляло существенного влияния на максимальную концентрацию, общую экспозицию или экскрецию с мочой триметоприма или сульфаметоксазола. Значения концентраций азитромицина в сыворотке крови соответствовали таковым, которые наблюдались в других исследованиях.

Лекарственные средства, которые могут удлинять QT-интервал. Следует осторожно назначать азитромицин пациентам вместе с другими лекарствами, которые могут удлинять интервал QT.

Особенности применения.

Гиперчувствительность.

Как и в случае применения эритромицина и других макролидов, сообщалось про редкие серьезные аллергические реакции, в том числе ангионевротический отек и анафилаксия (редко с летальным исходом), дерматологические реакции, в том числе острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN, редко с летальным исходом) и медикаментозные высыпания с симптомами эозинофилии и системными симптомами (DRESS-синдром) (см. «Побочные реакции»). Некоторые из этих реакций при применении азитромицина привели к повторным проявлениям симптомов и требовали более длительного периода наблюдения и лечения.

При возникновении аллергической реакции применение препарата следует прекратить и начать соответствующую терапию. Врач должен знать, что симптомы аллергии могут возникнуть повторно после прекращения симптоматического лечения.

Нарушение функции печени.

Поскольку печень является основным путем выведения азитромицина, то назначать азитромицин пациентам с серьезными заболеваниями печени следует с осторожностью. Сообщалось о случаях фульминантного гепатита, вызывающего опасное для жизни нарушение функции печени при приеме азитромицина. Возможно, некоторые пациенты в анамнезе имели заболевания печени или применяли другие гепатотоксические лекарственные средства.

Необходимо проводить анализы/пробы функции печени в случае развития признаков и симптомов дисфункции печени, например астении, которая быстро развивается и сопровождается желтухой, темной мочой, склонностью к кровотечениям или печеночной энцефалопатией.

В случае выявления нарушения функции печени применение азитромицина следует прекратить.

Спорынья.

У пациентов, принимающих производные спорыньи, одновременное применение макролидных антибиотиков способствует быстрому развитию эрготизма. Данные о возможности взаимодействия между спорыньей и азитромицином – отсутствуют. Однако из-за теоретической возможности эрготизма, азитромицин не следует назначать одновременно с производными спорыньи.

Суперинфекции.

Как и в случае применения других антибиотиков, рекомендуется проводить наблюдения по признакам суперинфекции, вызванной нечувствительными организмами, включая грибки.

При приеме почти всех антибактериальных препаратов, включая азитромицин, сообщалось о Clostridium difficile-ассоциированной диарее (CDAD), серьезность которой варьировалась от слабо выраженной диареи до колита с летальным исходом. Лечение антибактериальными препаратами изменяет нормальную флору в толстой кишке, что приводит к чрезмерному росту C. difficile.

1. difficile продуцирует токсины А и В, способствующие развитию CDAD. Штаммы C. difficile, гиперпродуцирующие токсины, являются причиной повышенного уровня заболеваемости и летальности, поскольку эти инфекции могут быть резистентными к антимикробной терапии и требуют проведения коллектомии. Необходимо рассмотреть возможность развития CDAD у всех пациентов с диареей, вызванной применением антибиотиков. Требуется тщательное ведение истории болезни, поскольку CDAD может возникать в течение 2 месяцев после приема антибактериальных препаратов.

Нарушение функции почек.

У пациентов с серьезной дисфункцией почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин) наблюдалось 33% увеличение системной экспозиции с азитромицином.

Пролонгация интервала QT.

Удлиненная сердечная реполяризация и интервал QT, которые повышали риск развития сердечной аритмии и трепетание-мерцание желудочков (torsade de pointes), наблюдались при лечении другими макролидными антибиотиками. Поэтому, поскольку нижеприведенные ситуации могут повысить риск возникновения желудочковой аритмии (в том числе пароксизмальной желудочковой тахикардии типа «пируэт»), которая может быть летальной, азитромицин следует применять с осторожностью пациентам с текущими состояниями, которые способствуют возникновению аритмии (особенно у женщин и людей пожилого возраста), а именно пациентам:

• - с врожденной или зарегистрированной пролонгацией интервала QT;
• - которые сейчас проходят лечение с применением других активных веществ, которые, как известно, удлиняют интервал QT, таких как антиаритмические препараты классов IA (хинидин ипрокаинамид) и III (дофетилида, амиодарон и соталол), цизаприд и терфенадин, нейролептические средства, такие как пимозид; антидепрессанты, такие как циталопрам; а также фторхинолоны, такие как моксифлоксацин и левофлоксацин;
• - с нарушением электролитного обмена, особенно в случае гипокалиемии и гипомагниемии;
• - с клинически релевантной брадикардией, аритмией или тяжелой сердечной недостаточностью.

Миастения гравис.

Сообщалось об обострении симптомов миастении гравис или о новом развитии миастенического синдрома у пациентов, проходящих терапию азитромицином.

Стрептококковые инфекции.

Азитромицин в целом эффективен в лечении стрептококка в ротоглотке, но данные, которые демонстрируют эффективность азитромицина в профилактике острого ревматоидного полиартрита – отсутствуют. Антимикробный препарат с анаэробной активностью необходимо принимать в комбинации с азитромицином, если предполагается, что анаэробные микроорганизмы вызывают развитие инфекции.

Безопасность и эффективность для профилактики или лечения Mycobacterium Avium Complex у детей не установлены.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных о применении азитромицина беременным женщинам. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных тератогенного вредного воздействия азитромицина на плод не отмечено, однако препарат проникал через плаценту. Безопасность применения азитромицина во время беременности не подтверждена. Поэтому азитромицин можно назначать в период беременности, только если польза превышает риск.

Кормление грудью.

Сообщалось, что азитромицин проникает в грудное молоко, но соответствующих и должным образом контролируемых клинических исследований, которые бы давали возможность охарактеризовать фармакокинетику экскреции азитромицина в грудное молоко, не проводилось. Применение азитромицина в период кормления грудью возможно только в случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Фертильность.

Исследование фертильности проводились на крысах; показатель беременности снижался после введения азитромицина. Актуальность этих данных для человека – неизвестна.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доказательства того, что азитромицин может ухудшать способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами, отсутствуют, но следует учитывать возможность развития побочных реакций, таких как делирий, галлюцинации, головокружение, сонливость, обмороки, судороги, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять в виде однократной суточной дозы, независимо от приема пищи. При пропуске приема 1 дозы препарата, пропущенную дозу необходимо принять как можно раньше, а последующие – с интервалами в 24 часа. Таблетки следует проглатывать не разжевывая.

Взрослые и дети с массой тела ≥ 45 кг.

При инфекциях ЛОР-органов, дыхательных путей, кожи и мягких тканей (кроме мигрирующей эритемы): общая доза составляет 1500 мг (500 мг 1 раз в сутки). Продолжительность лечения составляет 3 дня.

При acne vulgaris (угри обычные) рекомендуемая общая доза азитромицина составляет 6 г, которую следует принимать по следующей схеме: 500 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней, после чего – 500 мг 1 раз в неделю в течение 9 недель. Дозу второй недели следует принимать через семь дней после первого приема таблетки, а последующие 8 доз следует принимать с интервалами в 7 дней.

При мигрирующей эритеме: общая доза азитромицина составляет 3 г, которую следует принимать по следующей схеме: 1 г в первый день, после чего – по 500 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й день.

При инфекциях, передающихся половым путем: рекомендуемая доза азитромицина составляет

1 г однократно; курсовая доза – 1 г.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста нет необходимости изменять дозировку.

Поскольку пациенты пожилого возраста могут входить в группы риска нарушений электрической проводимости сердца, рекомендуется соблюдать осторожность при применении азитромицина в связи с риском развития сердечной аритмии и аритмии torsade de pointes.

Пациенты с нарушениями функции почек.

Для пациентов с незначительными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 10-80 мл/мин) можно использовать такие же дозировки, как и для пациентов с нормальной функцией почек. Азитромицин необходимо с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации <10 мл/мин).

Пациенты с нарушениями функции печени.

Поскольку азитромицин метаболизируется в печени и выводится с желчью, препарат не следует применять пациентам с серьезными заболеваниями печени. Исследований, связанных с лечением таких пациентов с применением азитромицина, не проводили.

Дети.

Препарат применять детям с массой тела ≥ 45 кг. Детям с массой тела ≤ 45 кг следует назначать азитромицин в другой лекарственной форме, например, суспензия.

Передозировка.

Опыт клинического применения азитромицина свидетельствует о том, что побочные эффекты, которые развиваются при приеме больших, чем рекомендовано, доз препарата, подобны тем, что наблюдаются при применении обычных терапевтических доз. Они могут включать диарею, тошноту, рвоту, обратимую потерю слуха.

При передозировке при необходимости рекомендуется прием активированного угля и проведение общих симптоматических и поддерживающих лечебных мероприятий.

Побочные реакции.

Группы по частоте проявлений определяли по следующей шкале: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (нельзя определить из имеющихся данных). В каждой группе по частоте проявлений нежелательные явления указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Информация о побочных эффектах, которые, возможно, связаны с профилактикой и лечением. Mycobacterium Avium Complex, базируется на данных клинических исследованиях и наблюдениях в постмаркетинговый период. Эти нежелательные реакции отличаются по типу от тех, о которых сообщалось при применении быстродействующих лекарственных форм и лекарственных форм длительного действия.

Побочные реакции, которые, возможно, связаны с профилактикой и лечением Mycobacterium Avium Complex

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях в пострегистрационный период является важным мероприятием. Они позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы / риска при применении препарата. Врачам предлагается сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Азитромицин 250: 6 таблеток в блистере, по 1 блистера в коробке.

Азитромицин 500: 3 таблетки в блистере, по 1 блистера в коробке.

Азитромицин 1000: 4 таблетки в блистере, по 1 блистера в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Е-28, Опп. Фаер Бригейд, М.И.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН-410 208, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.