Кларитромицин - парадигмы применения, нерешенные вопросы (Обзор литературы и собственные наблюдения)

Ю.С. Рудык, С.Н. Пивовар Институт терапии им. Л. Т. Малой АМН Украины (г. Харьков)

Макролиды являются хорошо известным классом антибиотиков, который в последние годы широко используется для терапии внебольничных инфекций дыхательных путей. Основой их хи­мической структуры является 14-15- или 16-членное лактонное кольцо.
Первый макролидный антибиотик эритромицин был открыт в 1952 г. и сначала использо­вался преимущественно для лечения инфекций, вызванных грам (+) бактериями, а также как аль­тернативный препарат у пациентов с аллергией на пенициллины. Он сохранил свое место в арсе­нале врачей до настоящего времени. После эритромицина был разработан целый ряд других макролидных антибиотиков: спирамицин, джосамицин и рокситромицин, а также "новые" макроли­ды, в частности - кларитромицин. Последний отличаются лучшим всасыванием по сравнению с эритромицином, имеет более длительный период полувыведения, большую стабильность в кислой среде и значительно реже вызывают нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Кларитромицин относится к 14-членным макролидам, часто является препаратом выбора или альтернативным антибиотиком для лечения внебольничных инфекций дыхательных путей.

 Цель данной статьи - критический обзор экспериментальных и клинических данных об использовании кларитромицина при инфекциях различной локализации.

 Фармакодинамика/фармакокинетика препарата. Механизм антимикробного действия кларитромицина аналогичен другим макролидам: обратимое связывание с субъединицей 50S рибосом бактериальной клетки, приводящее к ингибированию синтеза белка. Препарат быстро вса­сывается из ЖКТ, достигая максимальных концентраций через 1 (250 мг) или 2 ч (500 мг) - 1 и 2,41 мг/л соответственно; его биодоступность после приема внутрь составляет 55%. При прие­ме разных доз показатели Смакс и AUC увеличивались пропорционально повышению дозы. Прием пищи существенно не влияет на всасывание препарата. Стационарные концентрации кларитромицина в крови создаются после повторного приема 5 доз. Смакс кларитромицина в стационарной стадии равняются 1-1,5 и 2-3 мг/л после приема 250 или 500 мг соответственно. После повторного приема по 200 мг 2 раза в день в течение 14 суток не наблюдается кумуляции пре­парата в крови. Кларитромицин, как и другие макролиды, обладает низкой степенью иониза­ции и растворим в липидах, в связи с чем хорошо распределяется в различных органах и тканях. Объем распределения кларитромицина колеблется от 115 до 266 л, а связывание сывороточными белками - от 42 до 70%.

 Распределение кларитромицина в организме. Сыворотка, ткани и внеклеточные жидкости. Неоднократно сообщалось, что кларитромицин достигает высокой концентрации в тканях и респираторных секретах, что имеет большое клиническое значение. Приведенные ниже причины, однако, указывают на необходимость осторожного подхода к подобным утверждениям. Пиковая концентрация эритромицина в сыворотке после его приема внутрь широко варьирует и зависит от лекарственной формы. Пиковая концентрация кларитромицина и его 14-гидроксиметаболита в сыворотке ниже, чем у эритромицина (1,1 мг/л по сравнению с 2,9±0,8 мг/л соответственно). Сmax эритромицина и кларитромицина ниже МПК90 для некоторых значи­мых возбудителей инфекций дыхательных путей, включая эритромицинорезистентные пневмо­кокки и H.influenzae. Ткани. Показано, что концентрация кларитромицина создаваемая в различ­ных тканях, в частности в миндалинах, легких, предстательной железе и в других половых орга­нах, превышает таковую у эритромицина, а также значительно превосходит концентрацию ука­занного антибиотика в сыворотке. Высокая концентрация кларитромицина в тканях, однако, имеет весьма ограниченное клиническое значение. Их концентрация была получена в гомогенизатах цельных тканей, состоявших в основном из внутриклеточного материала, а их вы­сокий уровень обусловливался высокой концентрацией внутри клеток. Высокая концентрация ан­тибиотика внутри клеток имеет значение только для внутриклеточных микроорганизмов и абсо­лютно бесполезна при внеклеточных возбудителях, в том числе основных патогенов дыхательных путей - S.pneumoniaeиH.influenzae. Для внеклеточных возбудителей ключевым фактором эффективности является концентрация антибиотика в интерстициальной жидкости, которая нахо­дится в динамическом равновесии с концентрацией в сыворотке, и в случае макролидов является низкой. Эффективность макролидов в отношении внеклеточных патогенов зависит от внеклеточной концентрации антибиотика и степени чувствительности к нему микроорганизмов. Вре­мя, в течение которого концентрация свободного внеклеточного антибиотика превышает значение МПК, является основным фактором, определяющим эффективность макролидов. Высокая внутриклеточная концентрация кларитромицина и азитромицина обусловлена рН-зависимым ба­лансом между ионизированными и неионизированными молекулами. Молекулы макролидных антибиотиков диффундируют через клеточные мембраны в неионизированной, микробиоло­гически активной форме, и при достижении равновесия концентрация неионизированных молекул одинакова как внутри, так и снаружи клеток. Как правило, внутриклеточное значение рН ниже, чем во внеклеточной среде, поэтому ионизация внутри клеток выше. В результате антибиотик на­капливается внутри клеток в ионизированной форме, которая не способна диффундировать и яв­ляется неактивной. Количество активного антибиотика во внеклеточной жидкости падает до срав­нительно низкого уровня.

Выстилающие эпителий жидкости. Выстилающая эпителий жид­кость (ВЭЖ) представляет собой комплекс биологических жидкостей и   клеток воспаления, которая омывает терминальные бронхиолы и альвеолы. Считается, что кларитромицин достигает сравнительно высокой (20-70 мг/л) концентрации в этой жидкости. Однако определение концентрации в ВЭЖ сопряжено с целым рядом проблем, и, вероятно, истинная концентрация кларитромицина значительно ниже. Основная трудность при определении концентрации антибио­тика в ВЭЖ заключается в том, что при использовании метода бронхоальвеолярного лаважа фаго­циты, присутствующие в жидкости, помещаются в свободную от антибиотика среду. В этом слу­чае в результате осмоса из фагоцитов быстро высвобождается находящийся в них любой антибио­тик. В одном из исследований invitroбыло показано, что значительное количество многих анти­биотиков, находящихся в фагоцитах, может быть выделено в окружающую жидкость в течение 20 мин. Учитывая искусственный эффлюкс внутриклеточного антибиотика, вероятно, что при­водимая концентрация кларитромицина в секреторной жидкости значительно преувеличена, а ис­тинное значение слишком низкое, чтобы иметь терапевтическое значение. В отличие от концен­трации кларитромицина в ВЭЖ соответствующая концентрация азитромицина чрезвычайно низ­кая. В двух исследованиях, например, концентрация азитромицина была ниже разрешающей способности применявшегося метода. По-видимому, это связано с более медленным высвобождением азитромицина из фагоцитов по сравнению с кларитромицином.

 Жидкость среднего уха.Сообщалось, что концентрация кларитромицина в жидкости среднего уха (ЖСУ) превышает его уровень в плазме (3,0-8,3 мг/л и 0,7-3,4 мг/л соответственно). Однако проблемы, возни­кающие при определении концентрации антибиотиков в ВЭЖ, распространяются и на ЖСУ. В ис­следовании, в котором получена высокая концентрация кларитромицина, замораживали образцы ЖСУ при температуре -20°С до определения концентрации антибиотиков. Это вызывало разруше­ние полиморфно-ядерных лейкоцитов, находившихся в ЖСУ, и высвобождение внутриклеточного антибиотика, что влияло на концентрацию свободного кларитромицина. Таким образом, в на­стоящее время отсутствуют веские доказательства того, что концентрация кларитромицина в ЖСУ выше той, которую следовало бы ожидать в результате нормальной диффузии антибиотика из сыворотки.
Кларитромицин подвергается в организме биотрансформации с образованием основного метаболита - 14-гидрокси (R) кларитромицина, продукция которого происходит в большей степе­ни, чем 14-гидрокси (S) эпимера.

 Существует ли синергизм между кларитромицином и 14-гидроксикларитромицином?14-гидроксикларитромицина invitroпо активности в отношении H.influenzaeравен эритромицину. Была выдвинута гипотеза, что между кларитромицином и его метаболитом, 14-гидроксикларитромицином, существует синергизм в отношении гемофильной палочки, и поэтому invivoактивность кларитромицина выше, чем invitro. Однако эта гипотеза ос­нована на данных одного исследования, результаты которого при тщательном изучении слу­жат слабым   доказательством   утверждения   о  повышенной  активности.  Синергизм  наблюдался   в отношении только 50% исследованных штаммов H.іnfluenzae. Кроме того, кривые динамики гибели микроорганизмов, приведенные для поддержки концепции синергизма, далеки от истины. Эти кривые показывают, что кларитромицин (0,5 мг/л) в комбинации с 14-гидроксикларитромицином (0,5 мг/л) быстрее вызывал гибель микроорганизмов, чем только кларитромицин (0,5 мг/л) или только 14-гидроксикларитромицин (0,5 мг/л). Не были представлены кривые гибели микроорга­низмов от кларитромицина или 14-гидроксикларитромицина в концентрации 1 мг/л, поэтому не­возможно определить, отражают ли полученные результаты синергизм или аддитивное действие. В последующих работах также не доказан синергизм между кларитромицином и его метаболитом. Сообщалось, что эффект двух компонентов в отношении Kinfluenzaeносит аддитивный характер [27]. В то же время во второй публикации утверждалось, что кларитромицин в комбинации и 14-гидроксикларитромицином по активности занимает промежуточную позицию между кларитро­мицином и его метаболитом.

Период полувыведения кларитромицина после однократного приема составляет 2,6-4,6 ч; этот показатель был выше для 14-гидроксиКМ - 3,9-6,6 ч. Общий клиренс кларитромицина колеб­лется от 22 до 64 л/ч. Экскреция с мочой кларитромицина составляет 18-36%, а 14-гидроксиКМ - 9,6-12%. В моче обнаруживаются высокие концентрации кларитромицина. Часть кларитромицина и метаболита выводится с фекалиями - 6,6 и 11,3%. Фармакокинетика кла­ритромицина у детей в возрасте от 6 мес до 10 лет является такой же, как и у взрослых . У по­жилых людей (возраст 65-84 года) Смакс кларитромицина и 14-гидроксиКМ, а также AUC, сущест­венно выше, а почечный клиренс ниже, чем у людей в возрасте 18-30 лет. У больных с тяжелым нарушением функции почек наблюдается увеличение показателей Смакс кларитромицина в крови и AUC пролонгация Т1/2и снижение константы скорости элиминации, которые коррелировали с со степенью почечной недостаточности. У больных с заболеваниями печени существенных измене­ний фармакокинетики кларитромицина нет, но отмечаются некоторые изменения показателей Смакс и AUC 14-гидроксиКМ. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина ме­нее 1,8 л/ч) рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между дозами.

 Для кларитромицина, как и для всех макролидов характерен постантибиотический эф­фект (ПАЭ), т.е. сохранение антимикробного действия препарата после его удаления из среды. Это обусловлено необратимыми изменениями рибосом возбудителя, ведущими к блокированию транслокации. Кларитромицин также как и азитромицин обладает суб-МПК-постантибиотическим эффектом - влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций макролидов даже ниже МПК микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся бо­лее чувствительными к иммунным механизмам макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная   транслокация   может   блокироваться   небольшими    концентрациями    антибиотика.

 Все макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием. Макролиды повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, TNF±) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижают образование медиаторов воспаления - простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств. Для изу­чения действия кларитромицина на местную и системную воспалительную реакцию было проведено открытое проспективное рандомизированное исследование. За 16 месяцев было обследовано 54 женщины, перенесших мастэктомию. Пациенток разделили на две группы. Опытная группа получала кларитромицин по 500 мг дважды в день, начиная с третьего дня после мастэктомии. Не было существенной разницы в развитии токсических реакций или послеоперационной инфекции между опытной и контрольными группами, но лечение кларитромицином приводило к снижению выраженности лихорадки, тахикардии, одышки и увеличивало уровень моноцитов (Р<0,0001, <0,01, <0,05 и <0,01 соответственно). Кроме того, снижалась интенсивность (Р<0,05) и длитель­ность боли (Р<0,005), возрастал объем движений в плечевом суставе для приведения и сгибания (Р<0,05). Исследователи считают, что кларитромицин является эффективным противовоспали­тельный препаратом. Следует также отметить, что не обладающий прямым действием на опухоли кларитромицин в последние годы обратил на себя внимание как противоопухолевый препарат. Его механизм действия реализуется, по-видимому, на уровне интерлейкинов.

 Переносимость и побочные эффекты. По сводным данным, приводимым в обобщающей работе при лечении кларитромицином 4291 больных побочные реакции встречались в 19,6%, среди которых чаще наблюдались тошнота (3%), диарея (3%), диспепсия (2%), боли в животе (2%) и головная боль (2%). При сравнении частоты побочных эффектов при применении кларитроми­цина и других макролидов (эритромицина, джозамицина, рокситромицина) получены близкие по­казатели - 15,7 и 19%, однако реакции со стороны ЖКТ встречались достоверно реже при лечении кларитромицином (7,6 и 14%). Частота побочных эффектов при применении кларитромицина и пенициллинов (пенициллин, ампициллин, амоксициллин) была сравнима (19,3 и 16,3%). В другом обзоре анализируется переносимость кларитромицина в контролируемых исследованиях в рамках ІІІ фазы, проведенных у детей различных возрастных групп. Кларитромицин может спо­собствовать изменению биоценоза кишечника. Однако клиническое значение это приобретает в очень редких случаях при развитии Clostridiumdificille-ассоциированного псевдомембранозного колита, диареи, вагинального или орального кандидоза.

 Противопоказания. Абсолютные: гиперчувствительность немедленного типа, беременность. Относительные (риск/эффект): грудное вскармливание.

Взаимодействие. Противопоказанные сочетания: астемизол - терфенадин, линкосамиды - хлорамфеникол. Повышение сывороточной концентрации, возможность токсического эффекта: ксантинов (исключая диффилин), карбамазепина, циклоспорина, вальпроевой кислоты, непрямых антикоагулянтов. Основной причиной ограничения применения кларитромицина с другими препаратами является его взаимодействие с системой цитохрома Р450 (CYP3A4) в печени и энтероцитах. Лекарственные взаимодействия макролидов с препаратами, имеющими узкую тера­певтическую широту и метаболизирующимися с участием CYP3A4 (карбамазепин, циклоспорин, терфенадин, астемизол, цизаприд и теофиллин), встречаются наиболее часто. Предпочтительно избегать подобных комбинаций в связи с повышением риска гепатотоксичности или удлинения интервала QT с развитием желудочковых аритмий. Риск нежелательных лекарственных реакций возрастает при нарушениях метаболизма и выведения препаратов (тяжелая печеночная и почечная недостаточность).

 Комбинирование. Комбинация макролидов с другими антибиотиками может обеспечить синергидное или аддитивное действие. Комбинация b-лактамов с высокими дозами макролидов возможна при эмпирической терапии тяжелых внебольничных пневмоний и предназначена для «перекрытия» атипичных возбудителей, в отношении которых неэффективны b-лактамы. Ввиду идентичного механизма антимикробного действия неадекватным представляется сочетание макролидов с линкосамидами и хлорамфениколом. Следует избегать конкурентного назначения эритромицина с пенициллином в случаях, когда требуется немедленный бактерицидный эффект по­следнего (менингит, сепсис). Рифампицин, включаемый в схемы терапииMycobacteriumspp. и Legionellaspp. -инфекций совместно с кларитромицином, ускоряет метаболизм и значительно понижает сывороточную концентрацию последнего. Комбинированное применение макролидов воз­можно с: b-лактамами, фторхинолонами, аминогликозидами, рифампицином.

 Спектр антимикробного действия всех макролидов одинаков. Они высокоэффек­тивны в отношении грамположительных микроорганизмов и грамотрицательных кокков, а именно стрептококка, пневмококка, менингококка, гонококка, трепонем, клостридий, листерий, корине-бактерий дифтерии и эритразмы, бациллы сибирской язвы. Макролиды эффективны и против пенициллиназообразующего стафилококка (кроме метициллин-резистентного), частично энтерокок­ка, а также некоторых грамотрицательных бактерий - гемофильной палочки, моракселлы (бран-хамеллы), бордетеллы, хеликобактера, боррелий и внутриклеточных (атипичных) микроорганиз­мов, таких как легионеллы, хламидии, микоплазмы, уреаплазмы, гарднереллы, коксиеллы, риккетсии. Однако большинство грамотрицательных микроорганизмов природно устойчиво к макроли-дам. Умеренно чувствительны к макролидам анаэробы: клостридий, бактероиды, актиномицеты, пропионибактерии, анаэробные кокки. Атипичные микобактерии (М. avium, M. leprae) чувстви­тельны кларитромицину. По действию против грамположительных микроорганизмов макролиды I поколения (эритромицин, мидекамицин) превосходят препараты II поколения, кроме кларитроми-цина. Кларитромицин превосходит другие макролиды, включая эритромицин, азитромицин и рок-ситромицин, по действию на хламидии, микоплазмы (М. pneumoniae), уреаплазмы, легионеллы, стафилококки, стрептококки, хеликобактер, коксиеллы и бартонеллы. Против атипичных мико­бактерии наиболее активен кларитромицин; в этом отношении он превосходит азитромицин в 4 раза.

 Влияние рН на активность антибиотика. Активность кларитромицина уменьшается при снижении рН среды в результате увеличения их ионизации и превращения в неактивные формы. Чувствительность кларитромицина к рН может иметь большое клиническое значение, так как рН содержимого среднего уха, бронхов и легочной ткани уменьшается во время (и в результа­те) инфекции. Например, у пациентов с острым средним отитом (ОСО) рН экссудата среднего уха составляет 6,5. Сходные значения рН характерны для эндобронхиального секрета при пнев­монии. Влияние рН на антимикробную активность макролидов показано in vitro в исследова­нии действия кларитромицина на Н. influenzae. В искусственных моделях легкого и экссудата среднего уха активность кларитромицина и его 14-гидроксиметаболита в отношении H.influenzae значительно уменьшалась при снижении рН с 7,2 до 6,4. Активность контрольного антибиотика, амоксициллина/клавуланата при снижении рН не изменялась.

 Клиническое применение. В многоцентровых исследованиях было показано, что при назначении кларитромицина по 250-500 мг 2 раза в сутки (не менее 5 дней) клинический эффект при остром бронхите наблюдался в 97-99%, при обострении хронического бронхита - в 94-96%; из 106 больных с внебольничной пневмонией клинический эффект отмечен у 105 (99%). Приво­дятся аналогичные результаты другого многоцентрового исследования эффективности кларитро­мицина: при лечении 965 больных с острым бронхитом, обострением хронического бронхита или пневмонией, при этом бактериологическая эффективность при инфекциях, вызванных наиболее часто встечающимися возбудителями (H.influenzae, S.aureus, S.pneumoniae), составляла 100%. Среди 11143 больных, получавших кларитромицин по 250 (95%) или 500 мг (5%) 2 раза в день в среднем в течение 6,7 дня по поводу инфекций нижних (63%) или верхних (26%) дыхательных пу­тей, клинический эффект наблюдали у 11121 (92%) больного. При эмпирическом лечении кларитромицином (внутривенно или внутрь по 500 мг 2 раза в день) 78 больных с внебольничной пневмонией эффект получен в 97,5%, а также у всех 23 больных с микоплазменной внебольничной пневмонией. Имеются данные об успешном лечении кларитромицином инфекций нижних дыхательных путей, вызванных Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila.
В многочисленных исследованиях сравнивалась эффективность кларитромицина и других антибактериальных препаратов при лечении инфекций нижних дыхательных путей. В обобщающей работе приводятся результаты 17 публикаций по сравнительной эффективности кларит­ромицина и других препаратов при лечении пневмонии, острого бронхита и обострений хрониче­ского бронхита. Отмечается, что кларитромицин в дозе 250-500 мг 2 раза в день в течение 1-2 не­дель оказывал такой же клинический эффект как джозамицин и рокситромицин (1000 и 150 мг 2 раза в день) и эритромицин (250 или 500 мг 4 раза в день) при лечении больных с пневмонией, а также как ампициллин (250 или 500 мг 4 раза в день), джозамицин (500 мг 3 раза в день), цефаклор (250 или 500 мг 3 раза в день), цефуроксим аксетил (500 мг 2 раза в день), и цефиксим (400 мг один раз в день) при лечении больных с острым бронхитом или обострением хронического брон­хита.

 Острый средний отит (ОСО).В 60-70-х годах эритромицин был одобрен для лечения ОСО. Многообещающие результаты также получены в ряде ранних клинических исследова­ний азитромицина при ОСО. Однако увеличивающаяся частота устойчивости к макролидам S.pneumoniae и частая клиническая неэффективность в последних клинических исследо­ваниях ограничивают использование макролидов при данной инфекции. Секреторный средний отит.Теоретически терапия секреторного среднего отита с помощью макролидных антибиоти­ков сопряжена с теми же проблемами, что и при ОСО. Доказательства этому получены при изуче­нии проникновения кларитромицина в ЖСУ у детей с секреторным средним отитом. Концен­трация в среднем ухе превышала значения МПК для большинства потенциальных возбудителей, однако при лечении не достигнуто эрадикации H.influenzae у 47% детей. Кроме того, колонизация H.influenzae наблюдалась у 50% пациентов, у которых этот возбудитель отсутствовал до антибиотикотерапии.

При лечении кларитромицином в дозе 250 или 500 мг 2 раза в день продолжительностью не менее 5 дней 2015 больных с инфекциями верхних дыхательных путей выздоровление и улуч­шение наблюдали в 85-95% при остром фарингите, в 90-97% при остром тонзиллите, в 87-96% при остром синусите, в 96% при ларинготрахеите, в 97% при неспецифических инфекциях верхних дыхательных путей. Сводные данные показывают, что при стрептококковом фарингите клиническая и бактериологическая эффективность кларитромицина практически соответствует эффективности эритромицина и феноксиметилпенициллина. При остром верхнечелюстном синусите показатели эффективности кларитромицина (85-92%) были такими же, как при лечении амоксициллином (изолированно или в комбинации с клавулановой кислотой).

 Инфекции кожи и мягких тканей.В многоцентровых исследованиях показано, что при применении кларитромицина по 250 мг 2 раза в день клинический эффект наблюдался у 252 из 266 больных с инфекциями кожи и мягких тканей (95%), а бактериологический - у 303 из 330 больных (92%); клинический (96%) и бактериологический (92%) эффект препаратов сравнения (эритромицин по 250 мг 4 раза в день или цефадроксил по 500 мг 2 раза в день) были сходными.

 Мочеполовые инфекции. По сводным данным отличный и хороший клинический эф­фект кларитромицина наблюдался у 188 из 204 больных с хламидийным уретритом (92%) и у 99 из 116 больных с нехламидийным, негонококковом уретритом (в основном уреаплазменным); менее выраженный эффект получен у больных со смешанным (хламидийно-гонококковым) уретритом (55%) и уретритом, вызванным гонококками (48%). Хорошие результаты получены у женщин с цервицитом, вызванным С. trachomatis (88%).

Инфекции у больных с иммунодефицитом, вызванные микобактериями и токсоплазмами. Кларитромицин успешно применяли для лечения инфекций у больных с иммунодефицитом, вы­званных комплексом Mycobacterium avium-intracellulare. При сравнении эффективности двух доз кларитромицина (500 и 1000 мг 2 раза в день) у 83 больных с ВИЧ-инфекцией и диссеминированной инфекцией, вызванной M.avium, не выявлено различий в длительности жизни больных (404 и 337 дней); этот показатель был выше, чем у таких же больных, получавших комбинированное ле­чение без кларитромицина (240-255 дней), и не отличался от такового у больных с ВИЧ-инфекцией, но без инфицирования M.avium (330 дней). В другой работе не было выявле­но различий в клинической эффективности двух доз кларитромицина у 469 больных с ВИЧ-инфекцией и диссеминированной инфекцией, вызванной комплексом M.avium (79 и 85%), однако более высокая доза приводила к большему числу негативных культур после 10 недель лечения (43 и 59%). Эффективность кларитромицина при этих инфекциях отмечали и другие авторы. Хо­рошие результаты получены при лечении токсоплазмозного энцефалита - часто встречающейся инфекции центральной нервной системы у больных СПИДом. При комбинированном применении кларитромицина (по 1 г 2 раза в день) и пириметамина (по 75 мг один раз в день) в течение 6 не­дель клинический успех наблюдали у 80% больных при смертности в 15%.

 Другие инфекции.Отмечается, что применение кларитромицина вместе с омепразолом у больных с язвой желудка вызывает эрадикацию H.pylori более выраженную (56-81%), чем амоксициллин с омепразолом (29-30%).

 Бронхиальная астма.Имеются доказательства взаимосвязи между хронической инфекци­ей, вызванной некоторыми внутриклеточными патогенами и такой патологией, как астма и хрони­ческие обструктивные заболевания легких. Как свидетельствуют результаты двойного слепого ис­следования, опубликованные в журнале Chest (2002), применение кларитромицина повышает объ­ем форсированного выдоха (OOB1) у пациентов с бронхиальной астмой с положительным результатом полимеразной цепной реакции (ПЦР) на Mycoplasma pneumoniae или Chlamydia pneumoniae. По мнению исследователей из National Jewish Medical and Research Center в Денвере, штат Колорадо, антибиотики могут стать важным добавлением к терапии некоторых пациентов, страдаю­щих бронхиальной астмой. У 55 пациентов со средне-тяжелой формой бронхиальной астмы об­следование множественных образцов ткани из верхних и нижних дыхательных путей культуральным методом дало отрицательный результат. Однако ПЦР выявила ДНК M.pneumoniaeили C.pneumoniaeу 31 пациента (56%) этой группы. Диагностика хламидийных и микоплазменных инфекций достаточно сложна, и на сегодняшний день очень немногие центры имеют возможность провести все необходимые анализы. Поэтому ученые заняты разработкой более простых методов диагностики таких инфекций. До начала антимикробной терапии OOB1 был схожим у пациентов как с положительными, так и с отрицательными результатами ПЦР. Не прекращая стандартное лечение астмы, пациентов рандомизированно разделили на группу, получавшую плацебо, и груп­пу, получавшую 500 мг кларитромицина два раза в день в течение 6 недель. У пациентов с отри­цательными результатами ПЦР, получавших кларитромицин, не наблюдалось значительного из­менения легочной функции, в то время как средние показатели OOB1 у пациентов с положитель­ными результатами ПЦР увеличились на 200 мл. По мнению исследователей, это является клини­чески значимым улучшением, что подтверждается субъективными ощущениями пациентов. Не­смотря на такое улучшение, предположительно связанное со снижением уровня провоспалительных цитокинов, исследователи не рекомендуют широко назначать антибиотики для лечения брон­хиальной астмы. Стандартная медикаментозная терапия этого заболевания достаточна для кон­троля за симптомами у большинства пациентов, а чрезмерное применение антибиотиков ведет к появлению резистентных штаммов микроорганизмов. Тем не менее, следует проводить анализы на выявление бактериальных инфекций у пациентов с бронхиальной астмой, которая не поддается стандартной медикаментозной терапии, и проводить антимикробную химиотерапию в том случае, если получены доказательства наличия инфекции в легких.

 Саркоидоз.Сероэпидемиологические данные и обнаружение специфичной ДНК методом PCR свидетельствуют о возможной роли C.pneumoniae в патогенезе саркоидоза. Весьма примечателен тот факт, что лечение больных с острыми проявлениями саркоидоза (артрит, иридоциклит, кожные поражения) и высоким титром антител к C.pneumoniae только глюкокортикоидами было малоэффективным, а после дополнительного назначения макролидов отмечалось значи­тельное клиническое улучшение.

 Профилактическое применение.Многие из макролидов могут быть использованы в про­филактических целях. Эритромицин применяется для профилактики коклюша у лиц, имевших контакт с больным, и для санации носителей В.pertussis, причем во втором случае более эффективен эритромицин эстолат, чем этилсукцинат и стеарат. В ряде зарубежных стран (Франция, Бель­гия и др.) рекомендуется профилактическое назначение спирамицина лицам, которые имели кон­такт с больным менингококковым менингитом. Проводятся исследования по оценке эффективности азитромицина для санации носителей N.meningitidis. У пациентов с аллергией на пени­циллин эритромицин может использоваться для круглогодичной профилактики ревматизма. Многие годы он рассматривался как один из альтернативных антибиотиков для профилактики бактериального эндокардита в стоматологии, оториноларингологии и урологии. Такая профилак­тика необходима у больных с искусственными клапанами сердца, врожденными и приобретенны­ми пороками сердца, гипертрофической кардиомиопатией, пролапсом митрального клапана с не­достаточностью, при наличии бактериального эндокардита в анамнезе. Согласно последним реко­мендациям Американской ассоциации кардиологов, эритромицин больше не входит в группу та­ких препаратов, поскольку всасывание его в кишечнике вариабельно и фармакокинетика мало­предсказуема. В качестве альтернативных антибиотиков для профилактики эндокардита перед стоматологическими процедурами, бронхоскопией, эзофагоскопией могут применяться кларитромицин или азитромицин. Хотя с фармакокинетической точки зрения более обоснованным было бы рекомендовать рокситромицин или спирамицин, так как при их приеме концентрации в сыворотке крови в несколько раз выше концентраций азитромицина или кларитромицина.

Резистентность микроорганизмов к кларитромицину. Механизмы микробной рези-стентности к макролидам следующие:
1. Модификация мишени действия - рибосомальной 50s-субъединицы (MLS-тип). Этот процесс катализируется ферментами-метилазами. Резистентность MLS-типа не вырабатывается к 16-членным макролидам (мидекамицин).

2. Эффлюкс (выброс) ан­тибиотика из микробной клетки (такой способностью обладает эпидермальный стафилококк).
3. Инактивация макролидов посредством расщепления лактонного кольца эстеразами или фос-фотрансферазами бактерий. Химическая структура полусинтетических макролидов предохраняет их лактонное кольцо от разрушения ферментами. Все макролиды неэффективны в отношении микроорганизмов, природно устойчивых к эритромицину. Приобретенная устойчивость к макро­лидам вырабатывается быстро, но после прекращения контакта с антибиотиком со временем чув­ствительность к нему восстанавливается. К макролидам, в частности к эритромицину, кларитро­мицину, азитромицину, развивается внутригрупповая перекрестная устойчивость микроорганиз­мов. Перекрестная устойчивость с макролидами наблюдается также у линкозамидов. Согласно результатам Международного многоцентрового исследования PROTEKT (2002 г.), распростра­ненность S.pneumoniae, резистентного к эритромицину, составляет 31,5% (от 12,2% в Великобри­тании до 36,6% в Испании и 58,1% во Франции). Метициллин-резистентные штаммы стафилокок­ка устойчивы ко всем макролидам. В отличие от грамположительных микроорганизмов (пневмо­кокка, стрептококка) не выявлено развития устойчивости у Moraxella catarrhalis и атипичных воз­будителей (микоплазм, хламидий, легионелл). Риск развития микробной резистентности к азит­ромицину выше, чем к другим макролидам II поколения. Длительное персистирование азитроми­цина в организме в низких концентрациях, которые не подавляют рост микроорганизмов, но вызывают мутации, способствует развитию устойчивости. Ситуация с распространением устойчи­вых к макролидам пневмококков в России (очевидно и в Украине) выглядит не столь драматично, как в ряде других стран. Так, согласно данным многоцентрового национального исследования ПеГАС-I (фаза Б) при определении чувствительности 546 клинических штаммов S.pneumoniae только 9% из них оказались устойчивыми к эритромицину, кларитромицину и азитромицину. Уровень резистентности Helicobacter pilory к кларитромицину среди взрослых колеблется от 0 до 10%, достигая 28% у детей <5 лет, что отражает более частое применение макролидов в младшей возрастной группе. Обнадеживающим является тот факт, что совместное применение макролидов с ингибиторами протонной помпы в трети случаев восстанавливает чувствительность изначально устойчивых штаммов H.pilory.

 Клинические данные об использовании кларитромицина при инфекциях дыхатель­ных путей. Препарат проявил клиническую эффективность при лечении инфекций дыхательных путей. В 16 контролируемых клинических исследованиях действия кларитромицина при инфекциях дыхательных путей, в которых оценивалась микробиологическая эффективность, час­тота эрадикации H.influenzae была на уровне 54,5-100%. В этой связи в современных руково­дствах/рекомендациях по ведению взрослых пациентов с внебольничными ИНДП макролиды (в частности, азитромицин) занимают заметное место. Так, в частности, в рекомендациях Американского торакального общества (ATS, 2001 г.) и Американского общества инфекционных болез­ней (IDSA, 2000 г., 2003 г.), макролиды рекомендуются в качестве препаратов выбора в лече­нии нетяжелой ВП при отсутствии так называемых модифицирующих факторов, к числу которых относят сопутствующие заболевания (сахарный диабет, застойная сердечная недостаточность, ХБ/ХОБЛ и пр.), другие факторы риска лекарственной устойчивости S.pneumoniae (недавняя ан­тибактериальная терапия, пожилой возраст и т.д.). Аргументированное позиционирование макро­лидов в терапии ВП базируется на высокой антипневмококковой активности препаратов, активно­сти в отношении "атипичных" возбудителей, а также учете известных факторов риска лекарствен­ной устойчивости пневмококка. Так, в рекомендациях IDSA (2003 г.),  пациентам с нетяжелой ВП без сопутствующих заболеваний, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предлагается назначать макролиды или доксициклин, а в случаях предшествовавшей антибактери­альной терапии - респираторные фторхинолоны (левофлоксацин и др.) или (5-лактамы в высоких дозах (например, амоксициллин, 1-3 раза в сутки) в комбинации с "новыми" макролидами (азит­ромицин, клэритромицин). При развитии нетяжелой ВП у лиц с сопутствующими заболеваниями, не получавших предшествовавшей антибактериальной терапии, предпочтение следует отдавать "новым" макролидам или респираторным фторхинолонам, а имевший место недавний прием ан­тибиотиков "модифицирует" лечение - монотерапия респираторными фторхинолонами или высокодозная терапия b-лактамами в сочетании с "новыми" макролидами. Пациентам, госпитализированным по поводу ВП. В соответствии с рекомендациями IDSA (2003 г), целесообразно назначение комбинированной терапии, включающей b-лактам (цефотаксим, цефтриаксон, ампицил-лин/сульбактам, эртапенем) и "новый" макролид, или монотерапии респираторным фторхинолоном.
В настоящее время получены многочисленные свидетельства того, что при комбинированном назначении больным ВП b-лактамов и макролидов удается оптимизировать клинические ис­ходы заболевания (уменьшение риска летального исхода, сокращение госпитального этапа лече­ния) по сравнению с монотерапией b-лактамами. Имеются также доказательства того, что комбинированная терапия (b-лактам + макролид) более эффективна, чем монотерапия b-лактамами, в лечении тяжелой пневмококковой пневмонии, осложненной вторичной бактериеми­ей. В ряду возможных объяснений подобного "терапевтического синергизма" следует, оче­видно, учитывать многообразные эффекты макролидов: подавление смешанной инфекции и фак­торов вирулентности возбудителей, снижение адгезии бактерий к слизистой оболочке дыхатель­ных путей, уменьшение продукции и улучшение реологических свойств бронхиального секрета, иммуномодулирующее действие.

Сходной позиции во взгляде на роль и место макролидов в лечении ВП придерживаются и отечественные эксперты (приказы МЗ Украины №311, 499).
В Украине зарегистрирован препарат АЗИКЛАР (кларитромицин, ФЛАМИНГО, Индия).

В отделе клинической фармакологии и фармакотерапии ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой АМН Украины» проведено постмаркетинговое открытое клиническое исследование эффективности лечения внегоспитальной пневмонии (ВП) препаратом АЗИКЛАР (кларитромицин, ФК ФЛАМИНГО, Индия).

 Цель исследования: исследование клинической эффективности и переносимости препарата АЗИКЛАР при лечении больных внегоспитальной пневмонией.

 Обоснование исследования: согласно приказу №499 МЗ Украины антибактериальным препаратом выбора у больных ВП I категории является макролидный антибиотик. У больных II клинической категории ВП макролиды являются альтернативными препаратами.
В исследование включено 15 больных (12 мужчин и 3 женщин, средний возраст составил 45,9 ± 2,3 лет) с диагнозом: внегоспитальная пневмония, I-II категория, находящихся на амбулаторном лечении. Диагноз ВП устанавливали на основании критериев, утвержденных приказом № 499 МЗ Украины.
У 11 больных ВП была I клинической категории, у 4 - вторая. У последних анамнестически была повышенная чувствительность на b-лактамные антибактериальне препараты.

В исследование включали больных обоего пола с клинически верифицированной ВП. Критериями исключения были: 1) анамнестические указания на непереносимость макролидных антибиотиков; 2) применение макролидов в последние 3 мес. перед исследованием; 3) отказ от лечения кларитромицином; одновременное использование других системных антибактериальных лекарст­венных средств; 4) больные III-IV клинической категории внегоспитальной пневмонии.

Клиническое обследование больных (жалобы, физикальное исследование) проводилось ежедневно на протяжении всего периода наблюдения. В период включения в исследование и на 7 сутки проводили определение параметров клинических анализов крови, мочи, бактериологическое исследование мокроты. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки выполняли в первые и 14 сутки исследования.

Исследуемый препарат назначался по 500 мг с интервалом в 12 ч во время еды. Антибактериальную терапию прекращали через 3 дня после нормализации температуры тела, но не более 10 дней приема. В случае отсутствия клинического улучшения течения заболевания через 3 суток приема кларитромицина пациента переводили на альтернативную схему лечения.

Исследуемый препарат был эффективен (наступило клиническое и рентгенологическое излечение пневмонии) у 14 (93,3 %) больных.
В 1 случае кларитромицин был отменен на 5 сутки лечения в связи с развитием горечи во рту, тяжести в правом подреберье, умеренным повышением уровня билирубина крови. Состояние больного стабилизировалось на 3 сутки после замены исследуемого препарата на гатифлоксацин. Клиническое излечение пневмонии у данного больного наступила на 7 день реверсии терапии, рентгенологическое - на 14 сутки.

 ВЫВОДЫ

• Кларитромицин (азиклар) обладает  широким  спектром  антимикробной  активности,  охватывающим
  грамположительные и грамотрицательные микробы, атипичные микроорганизмы и некоторые
  анаэробы.
• Кларитромицин (азиклар) проявляет более высокую активность in vitro, чем эритромицин, в отношении
  ряда микроорганизмов, включая B.melaninigenicus, C.pneumoniae, C.trachomatis, Legionella spp., Mycobacterium spp.
• Кларитромицин (азиклар) обладает улучшенными фармакокинетическми свойствами по сравнению с эритромицином: лучше всасывается из желудочно-кишечного тракта, создает более высокие максимальные концентрации в плазме, имеет более длительный показатель полувыведения, лучше проникает в ткани. Благодаря оптимизированным фармакокинетическим свойствам кларитромицин (азиклар) может применяться реже (2 раза в сутки) и в более низких дозах (250-500 мг), чем эритромицин.
• В настоящее время накоплен большой опыт клинического применения кларитромицина (АЗИКЛАРА).Препарат может рассматриваться в качестве средства 1-го ряда при лечении внебольничных инфекций верхних и нижних дыхательных путей, неосложненных инфекций кожи и мягких тка­ней в амбулаторных условиях. Кларитромицин (азиклар) в сочетании с омепразолом (или Н2-блокаторами) и висмутом является стандартной схемой эрадикации H.pylori. Возможно применение препарата для профилактики коклюша у контактов. В качестве альтернативного сред­ства кларитромицин применяется при урогенитальных инфекциях.
• Данные клинического исследования АЗИКЛАРА (кларитромицин, ФК ФЛАМИНГО, Индия) свидетельствуют о 93,3 % эффективности и хорошей переносимости препарата в лечении больных I-II клинической категории внегоспитальной пневмонии.