ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

АЗИКЛАР 250

АЗИКЛАР 500

(AZICLAR 250

AZICLAR 500)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит кларитромицин 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, бриллиантовый синий (Е 133), полиэтиленгликоль) (таблетки по 250 мг);

лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, тартразин (Е 102), полиэтиленгликоль) (таблетки по 500 мг).

 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета;

таблетки по 500 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ: J01FA09.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. Pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, которые не ферментируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia e, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium,Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Хеликобактер: H. Pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, или синергический эффект против H. иnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузный тест Кирби-Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, среагирует на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (промежуточная чувствительность также известна как умеренная чувствительность).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, однако равномерная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг два раза в сутки, 15-20% неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг два раза в сутки выведение препарата с мочой происходит интенсивнее (примерно 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10-15% дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно желчью. 5-10% исходного соединения обнаруживается в кале.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки, концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами

-   Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.

-   Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

-   Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

-   Острые и хронические одонтогенные инфекции.

-   Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

-   Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата. Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку может привести к пролонгации интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку может привести к ерготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), что в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), противопоказано из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и приема мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наличие в анамнезе пролонгации интервала QT или желудочковых сердечных аритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин не следует применять пациентам с электролитным дисбалансом (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.

Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их одновременном применении с кларитромицином, что может вызвать пролонгирование интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные реакции отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как пролонгация интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и пролонгация интервала QT, которое не приводило ни к одному из видимых клинических реакций. Подобные реакции отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с признаками острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку данные статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и данных статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, то в таком случае во время курса лечения терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую рекомендованную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Тикагрелор, ивабрадин и ранолазин

Также противопоказано применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены в связи с ингибированием CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияния которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, в связи с чем, может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослабляется этравирином, однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равномерные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC - на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CL_CR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направлены лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты.

Антиаритмические препараты

Существуют данные о развитии torsades de pointes, возникшее при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления пролонгации интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о гипогликемию при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении данных препаратов.

Пероральные гипогликемические препараты / инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое главным образом метаболизируется CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, однако это не полный список. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A и также являются субстратами Pgp.

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, которые имеют высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел « особенности применения»).

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (C_max, AUC_0-24 и t_1/2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с сильденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином..

Тольтеродин

Тольтеродин, главным образом, метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A и угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменной концентрации тольтеродина. У таких пациентов снижение дозы тольтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного корректирования дозы. При оромукозному пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятно, будет наблюдаться взаимодействие вроде того, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, но не при пероральном. Следует соблюдать таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Существуют сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавления Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина в ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесной концентрации зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназину у ВИЧ-инфицированных детей не сообщалось.

Фенитоин и вальпроат

Существуют сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней данных лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за существования риска сердечной аритмии и серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кортикостероиды

Нужно соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными или ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, поскольку может увеличиваться системное влияние кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводит к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин обладает широким терапевтическим диапазоном, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с CL_CR 30-60 мл/мин и на 75% – для пациентов с CL_CR <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, выше 1000 мг в день, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизируются CYP 3A4 (например, с верапамилом, амлодипином, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем, кларитромицин может повышать плазменный уровень итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равномерного состояния на 177% и C_max на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

 

Особенности применения.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения пользы/риска, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение кларитромицина может привести к развитию суперинфекции, вызванной нечувствительными к препарату микроорганизмами. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почками, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек и пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Данное нарушение функции печени может быть в тяжелой форме, но обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита от умеренного до угрожающего жизни. О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечнососудистые осложнения

Пролонгация сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку нижеприведенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов.

• - Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• - Пациенты с нарушениями электролитного баланса (см. раздел «Противопоказания»).
• - Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с пролонгацией интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденной или установленной приобретенной пролонгацией интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). 

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечнососудистых последствий при применении макролидов, показали изменчивые результаты. В процессе некоторых наблюдательных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального исхода от сердечнососудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая то, что у Streptococcus pneumoniae развивается резистентность к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Если невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, в случае аллергии), то в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, Рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, повышения показателя МНС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Необходимо постоянно контролировать показатель МНС и протромбиновое время пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу, поэтому для пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Таблетки АЗИКЛАР 500 содержат краситель тартразин (Е 102), который может вызвать аллергические реакции.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. Опираясь на результаты проведенных исследований на животных, и опыт применения у людей, возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена.  Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина во время первого или второго триместра беременности установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или использования других антибактериальных средств в этот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин во время беременности, показали противоречивые результаты.

Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Было установлено, что количество кларитромицина, что употребляет младенец, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет примерно 1,7% от дозы для матери с поправкой на её вес.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

 

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать целиком (не измельчать, не жевать), запивая жидкостью. Употребление пищи практически не влияет на абсорбцию препарата, но может слегка замедлять этот процесс.

Взрослым и детям старше 12 лет рекомендуемая доза составляет 250 мг кларитромицина каждые 12 часов; при тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 500 мг каждые 12 часов.

Обычно курс лечения составляет 6-14 дней. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания и определяется врачом индивидуально для каждого пациента.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза составляет 500 мг 2 раза в день. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в день.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных MAC, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7-10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в день следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и омепразолом 20 мг в день в течение 7-10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в день, ланзопразол 30 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в день вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в день внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в день вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин и висмута цитрат.

Применение у пациентов пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) общая суточная доза должна быть уменьшена наполовину, то есть 250 мг 1 раз в день или 250 мг 2 раза в день при тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

 

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям этого возраста применяют препарат в форме суспензии.

 

Передозировка.

Симптомы. Передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

 

Побочные реакции.

Частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, рвота и изменение вкуса. Данные побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые, по крайней мере, могут быть связаны с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до ˂1/10), редко (≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; из имеющихся данных частоту определить невозможно). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести проявлений, при условии, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целюлит¹, кандидоз, гастроентерит², инфекция³, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой –  псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, еозинофилия⁴; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница нечасто – тревожность, нервознисть³; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны ЦНС: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса; нечасто – потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто – остановка серця¹, фибрилляция передсердь¹, пролонгация интервала QT, екстрасистоли¹, сердцебиение; с неизвестной частотой – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто – вазодилатация¹; с неизвестной частотой – кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма¹, носовая кровотеча², эмболия сосудов легенив¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – езофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная хвороба², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; с неизвестной частотой - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная висип³; с неизвестной частотой – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазми³, скелетно-мышечная ригиднисть¹, миалгия²; с неизвестной частотой – рабдомиолиз^2**, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение уровня креатинина крови¹, повышение мочевины крови¹; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – флебит в месте введення¹; часто – боль в месте введення¹, воспаление в месте введення¹; нечасто – нездужання⁴, гарячка³, астения, боль в грудях⁴, озноб⁴, усталось⁴.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; с неизвестной частотой – повышение МНС, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Также возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У данных пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя показатели, выходящие за пределы значительного аномального уровня (т.е. крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. По этому критерию у 2-3% таких пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровня АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У менее процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Оно позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Срок годности. 3 года.

 

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Е-28, Опп. Фаер Бригейд, М.И.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН - 410208, Индия.

 

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего посещения. 31.07.2024

 

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

АЗИКЛАР 250

АЗИКЛАР 500

(AZICLAR 250

AZICLAR 500)

Состав

действующее вещество: 1 таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит кларитромицин 250 мг или 500 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, бриллиантовый синий (Е 133), полиэтиленгликоль) (таблетки по 250 мг);

лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, тальк, натрия лаурилсульфат, пленочное покрытие (гидроксипропилметилцеллюлоза, тартразин (Е 102), полиэтиленгликоль) (таблетки по 500 мг).

 

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые плёночной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 250 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета;

таблетки по 500 мг: продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета.

 

Фармакотерапевтическая группа. Противомикробные средства для системного применения. Макролиды. Код АТХ: J01FA09.

 

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кларитромицин - полусинтетический антибиотик группы макролидов.

Микробиология

Антибактериальное действие кларитромицина определяется его связыванием с 50S-рибосомальной субъединицей чувствительных бактерий и угнетением биосинтеза белка. Препарат проявляет высокую эффективность in vitro против широкого спектра аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе госпитальных штаммов. Минимальные подавляющие концентрации (МПК) кларитромицина обычно в два раза ниже МПК эритромицина.

Кларитромицин in vitro высокоэффективен против Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae. Действует бактерицидно в отношении H. Pylori, активность кларитромицина при нейтральном pH выше, чем при кислом pH. Данные in vitro и in vivo свидетельствуют о высокой эффективности кларитромицина в отношении клинически значимых штаммов микобактерий. Исследования in vitro показали, что штаммы Enterobacteriaceae и Pseudomonas, как и другие грамотрицательные бактерии, которые не ферментируют лактозу, не чувствительны к кларитромицину.

Кларитромицин активен in vitro и в клинической практике в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhаlis, Neisseria gonorrhоeae, Legionella pneumophila.

Другие микроорганизмы: Mycoplasma pneumonia e, Chlamydia pneumoniae (TWAR).

Микобактерии: Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium avium сomplex (MAC), которые включают Mycobacterium avium,Mycobacterium intracellulare.

Бета-лактамазы микроорганизмов не влияют на эффективность кларитромицина.

Большинство метицилин- и оксацилинрезистентних штаммов стафилококков нечувствительны к кларитромицину.

Хеликобактер: H. Pylori.

Кларитромицин активен in vitro в отношении большинства штаммов нижеуказанных микроорганизмов, однако клиническая эффективность и безопасность его применения не установлены.

Аэробные грамположительные микроорганизмы: Streptococcus agalactiae, Streptococci (группы C, F, G), Viridans group streptococci.

Аэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Другие микроорганизмы: Chlamydia trachomatis.

Анаэробные грамположительные микроорганизмы: Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes.

Анаэробные грамотрицательные микроорганизмы: Bacteriodes melaninogenicus.

Спирохеты: Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

Кампилобактерии: Campylobacter jejuni.

Кларитромицин оказывает бактерицидное действие против нескольких штаммов бактерий: Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae,Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, H. pylori и Campylobacter spp.

Основным метаболитом кларитромицина в организме человека является микробиологически активный 14-гидроксикларитромицин (14-ОН-кларитромицин). Для большинства микроорганизмов микробиологическая активность метаболита равна или в 1-2 раза слабее материнской субстанции, за исключением H. influenzae, против которого эффективность метаболита в 2 раза выше. В условиях in vitro и in vivo материнская субстанция и ее основной метаболит оказывают либо аддитивный, или синергический эффект против H. иnfluenzae, в зависимости от штамма микроорганизма.

Тесты на чувствительность

Количественные методы, требующие измерения диаметра зоны, дают наиболее точные оценки чувствительности бактерий к противомикробным препаратам. В одной из рекомендованных процедур для тестирования чувствительности используют диски, импрегнированные 15 мкг кларитромицина (диффузный тест Кирби-Бауэра); при интерпретации соотносят диаметр зоны подавления для этого диска со значениями МПК для кларитромицина. МПК определяется методом разведения в бульоне или агаре.

При проведении этих процедур заключение лаборатории «чувствительность» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, среагирует на терапию. Заключение «резистентный» указывает на то, что инфицирующий микроорганизм, скорее всего, не ответит на терапию. Заключение «промежуточная чувствительность» говорит о том, что терапевтический эффект данного препарата может быть сомнительным или микроорганизм будет чувствительным, если использовать более высокие дозы (промежуточная чувствительность также известна как умеренная чувствительность).

Необходимо принимать во внимание специфические для страны или региона сведения об абсолютных границах диапазона чувствительности, резистентности и промежуточной чувствительности.

Фармакокинетика.

Кларитромицин быстро и хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта после перорального применения препарата в форме таблеток. Микробиологически активный метаболит 14-гидроксикларитромицин образуется путем метаболизма первого прохождения. Кларитромицин можно применять независимо от приема пищи, поскольку пища не влияет на биодоступность таблеток кларитромицина. Пища незначительно задерживает начало абсорбции кларитромицина и образование 14-гидроксиметаболита. Фармакокинетика кларитромицина нелинейная, однако равномерная концентрация достигается в пределах 2 дней применения препарата. При применении 250 мг два раза в сутки, 15-20% неизмененного препарата выводится с мочой. При дозе 500 мг два раза в сутки выведение препарата с мочой происходит интенсивнее (примерно 36%). 14-гидроксикларитромицин является основным метаболитом, выводится с мочой в количестве 10-15% дозы. Большая часть остатка дозы выводится с фекалиями, преимущественно желчью. 5-10% исходного соединения обнаруживается в кале.

При применении 500 мг кларитромицина 3 раза в сутки, концентрации кларитромицина в плазме крови повышаются по сравнению с таковыми при применении дозы 500 мг 2 раза в сутки.

Концентрации кларитромицина в тканях в несколько раз превышают концентрацию препарата в крови. Повышенные концентрации были обнаружены как в тонзиллярной, так и в легочной тканях. Кларитромицин при терапевтических дозах на 80% связывается с белками плазмы крови.

Кларитромицин проникает в слизистую оболочку желудка. Содержание кларитромицина в слизистой оболочке и ткани желудка выше при применении кларитромицина вместе с омепразолом, чем при монотерапии кларитромицином.

 

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение инфекций, вызванных чувствительными к кларитромицину микроорганизмами

-   Инфекции верхних дыхательных путей, то есть носоглотки (тонзиллит, фарингит), и инфекции придаточных пазух носа.

-   Инфекции нижних дыхательных путей (бронхит, острая крупозная пневмония и первичная атипичная пневмония).

-   Инфекции кожи и мягких тканей (импетиго, фолликулит, эризипелоид, фурункулез, инфицированные раны).

-   Острые и хронические одонтогенные инфекции.

-   Диссеминированные или локализованные микобактериальные инфекции, вызванные Mycobacterium avium или Mycobacterium intracellulare. Локализованные инфекции, вызванные Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum или Mycobacterium kansasii.

-   Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки при угнетении секреции соляной кислоты (активность кларитромицина против H. pylori при нейтральном pH выше, чем при кислом pH).

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к макролидным антибиотикам и другим компонентам препарата. Одновременное применение кларитромицина и любого из следующих препаратов: астемизол, цизаприд, пимозид, терфенадин (поскольку может привести к пролонгации интервала QT и развитию сердечных аритмий, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes)), алкалоиды спорыньи, например эрготамин, дигидроэрготамин (поскольку может привести к ерготоксичности), ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), что в значительной степени метаболизируются CYP3A4 (ловастатин или симвастатин), противопоказано из-за повышенного риска возникновения миопатии, включая рабдомиолиз (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина и приема мидазолама (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Наличие в анамнезе пролонгации интервала QT или желудочковых сердечных аритмий, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsades de pointes) (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кларитромицин не следует применять пациентам с электролитным дисбалансом (гипокалиемия или гипомагниемия, из-за риска удлинения интервала QT).

Тяжелая печеночная недостаточность и сопутствующая почечная недостаточность.

Одновременное применение кларитромицина и других сильных ингибиторов CYP3A4 с колхицином (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином или ранолазином.

 

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Кларитромицин не взаимодействует с оральными контрацептивами.

Применение нижеприведенных препаратов строго противопоказано из-за возможного развития тяжелых последствий взаимодействия.

Цизаприд, пимозид, астемизол, терфенадин

Повышение уровня цизаприда, пимозида и терфенадина в сыворотке крови наблюдалось при их одновременном применении с кларитромицином, что может вызвать пролонгирование интервала QT и появление аритмий, в том числе желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков и torsade de pointes. Подобные реакции отмечались у пациентов, принимавших кларитромицин и пимозид одновременно (см. раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о способности макролидов изменять метаболизм терфенадина, приводя к повышению уровня терфенадина в сыворотке крови, что иногда ассоциировалось с аритмиями, такими как пролонгация интервала QT, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков и torsades de pointes (см. раздел «Противопоказания»). В ходе исследования у 14 добровольцев при одновременном применении кларитромицина и терфенадина наблюдалось повышение уровня кислотного метаболита терфенадина в 2-3 раза и пролонгация интервала QT, которое не приводило ни к одному из видимых клинических реакций. Подобные реакции отмечались и при одновременном применении астемизола и других макролидов.

Алкалоиды спорыньи

Постмаркетинговые сообщения свидетельствуют, что одновременное применение кларитромицина и эрготамина или дигидроэрготамина ассоциируется с признаками острого эрготизма, характеризующегося вазоспазмом и ишемией конечностей и других тканей, включая центральную нервную систему. Одновременное назначение кларитромицина и алкалоидов спорыньи противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пероральный мидазолам

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) площадь под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) мидазолама увеличивалась в 7 раз после перорального применения мидазолама. Одновременное применение перорального мидазолама и кларитромицина противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), поскольку данные статины в значительной степени метаболизируются CYP3A4, а одновременное применение с кларитромицином повышает их концентрацию в плазме крови, что, свою очередь, повышает риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при одновременном применении кларитромицина и данных статинов. Если лечение кларитромицином избежать невозможно, то в таком случае во время курса лечения терапию ловастатином или симвастатином необходимо прекратить.

Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. В ситуациях, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую рекомендованную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатин). Необходим мониторинг состояния пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии.

Ломитапид

Одновременное применение кларитромицина с ломитапидом противопоказано из-за возможности заметного повышения уровня трансаминаз (см. раздел «Противопоказания»).

Тикагрелор, ивабрадин и ранолазин

Также противопоказано применение кларитромицина с тикагрелором, ивабрадином и ранолазином (см. раздел «Противопоказания»).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику кларитромицина.

Лекарственные средства, являющиеся индукторами CYP3A (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты зверобоя), могут индуцировать метаболизм кларитромицина. Это может привести к субтерапевтическим уровням кларитромицина и снижению его эффективности. Кроме того, может потребоваться мониторинг плазменных уровней индуктора CYP3A, которые могут быть повышены в связи с ингибированием CYP3A кларитромицином (см. также инструкцию по применению соответствующего индуктора CYP3A4). Одновременное применение рифабутина и кларитромицина приводило к повышению уровней рифабутина и снижению уровней кларитромицина в сыворотке крови с одновременным повышением риска развития увеита.

Ниже указаны лекарственные средства, влияния которых на концентрацию кларитромицина в крови известно или предполагается, в связи с чем, может потребоваться изменение дозы или применение альтернативной терапии.

Эфавиренц, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин

Мощные индукторы ферментов цитохрома Р450, такие как эфавиренз, невирапин, рифампицин, рифабутин и рифапентин могут ускорять метаболизм кларитромицина, уменьшая его концентрацию в плазме крови, но увеличивая концентрацию 14-ОН-кларитромицина – микробиологически активного метаболита. Поскольку микробиологическая активность кларитромицина и 14-ОН-кларитромицина разная по различным бактериям, ожидаемый терапевтический эффект может быть не достигнут из-за совместного применения кларитромицина и индукторов ферментов цитохрома Р450.

Этравирин

Действие кларитромицина ослабляется этравирином, однако концентрация активного метаболита 14-ОН-кларитромицина повышается. Поскольку 14-ОН-кларитромицин имеет сниженную активность против Mycobacterium avium complex (MAC), общая активность против этого патогена может быть изменена. Поэтому для лечения МАС следует рассмотреть применение альтернативных кларитромицину лекарственных средств.

Флуконазол

Равномерные концентрации активного метаболита 14-ОН-кларитромицина значительно не изменялись при одновременном применении флуконазола. Изменение дозы кларитромицина не требуется.

Ритонавир

Одновременное применение ритонавира 200 мг каждые 8 часов и кларитромицина 500 мг каждые 12 часов приводило к значительному подавлению метаболизма кларитромицина. Cmax кларитромицина повышалось на 31%, Cmin - на 182% и AUC - на 77% при одновременном применении ритонавира. Отмечалось полное подавление образования 14-ОН-кларитромицина. Из-за широкого терапевтический диапазон уменьшения дозы кларитромицина для пациентов с нормальной функцией почек не требуется. Однако для пациентов с почечной недостаточностью необходима коррекция дозы: для пациентов с CL_CR 30-60 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 50%. Для пациентов с CLCR < 30 мл/мин дозу кларитромицина необходимо снизить на 75%. Дозы кларитромицина, превышающие 1 г в сутки, не следует применять вместе с ритонавиром.

Такие же корректировки дозы следует проводить для пациентов с нарушением функции почек при применении ритонавира как фармакокинетического усилителя вместе с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы, включая атазанавир и саквинавир (см. ниже «Двусторонне направлены лекарственные взаимодействия»).

Влияние кларитромицина на другие лекарственные препараты.

Антиаритмические препараты

Существуют данные о развитии torsades de pointes, возникшее при одновременном применении кларитромицина с хинидином или дизопирамидом. Рекомендуется проводить ЭКГ-мониторинг для своевременного выявления пролонгации интервала QT. Во время терапии кларитромицином следует следить за концентрациями данных препаратов в сыворотке крови.

Во время постмаркетингового применения сообщалось о гипогликемию при одновременном применении кларитромицина и дизопирамида, поэтому необходим мониторинг уровня глюкозы крови при одновременном применении данных препаратов.

Пероральные гипогликемические препараты / инсулин

При одновременном применении с определенными гипогликемическими средствами, такими как натеглинид и репаглинид, кларитромицин может ингибировать фермент СYP3A, что может вызвать гипогликемию. Рекомендуемый тщательный мониторинг уровня глюкозы.

CYP3A-связанные взаимодействия

Совместное применение кларитромицина, известного как ингибитор фермента CYP3A, и препарата, который главным образом метаболизируется CYP3A, может привести к повышению концентрации последнего в плазме крови, что, в свою очередь, может усилить или продлить его терапевтический эффект и риск возникновения побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при применении кларитромицина пациентам, которые получают терапию лекарственными средствами - субстратами CYP3A, особенно если CYP3A-субстрат имеет узкий терапевтический диапазон (например, карбамазепин) и/или экстенсивно метаболизируется этим энзимом. Может потребоваться изменение дозы и, по возможности, тщательный мониторинг сывороточных концентраций лекарственного средства, которое главным образом метаболизируется CYP3A, для пациентов, которые одновременно применяют кларитромицин.

Известно (или предполагается), что такие лекарственные препараты или группы препаратов метаболизируются одним и тем же изоферментом CYP3A: альпразолам, астемизол, карбамазепин, цилостазол, цизаприд, циклоспорин, дизопирамид, алкалоиды спорыньи, ловастатин, метилпреднизолон, мидазолам, омепразол, пероральные антикоагулянты (например, варфарин), пимозид, хинидин, рифабутин, силденафил, симвастатин, такролимус, терфенадин, триазолам и винбластин, однако это не полный список. Подобный механизм взаимодействия отмечен при применении фенитоина, теофиллина и вальпроата, метаболизирующихся другим изоферментом системы цитохрома Р450.

Пероральные антикоагулянты прямого действия

Пероральные антикоагулянты прямого действия дабигатран и эдоксабан являются субстратами для ефлюксного переносчика Р-гликопротеина (Pgp). Ривароксабан и апиксабан метаболизируются CYP3A и также являются субстратами Pgp.

Применение пероральных антикоагулянтов прямого действия, таких как дабигатран, ривароксабан и апиксабан, совместно с кларитромицином требует осторожности, особенно для пациентов, которые имеют высокий риск возникновения кровотечения (см. раздел « особенности применения»).

Омепразол

Кларитромицин (500 мг каждые 8 часов) применяли в комбинации с омепразолом (40 мг в сутки) взрослым здоровым добровольцев. Равновесные концентрации омепразола в плазме повышались (C_max, AUC_0-24 и t_1/2 повышались на 30%, 89% и 34% соответственно). При применении только омепразола среднее значение рН желудочного сока при измерении в течение 24 часов составило 5,2, при одновременном применении омепразола с кларитромицином – 5,7.

Силденафил, тадалафил и варденафил

Каждый из этих ингибиторов фосфодиэстеразы метаболизируется (по крайней мере, частично) с участием CYP3A, а CYP3A может ингибироваться одновременно принятым кларитромицином. Одновременный прием кларитромицина с сильденафилом, тадалафилом или варденафилом может приводить к увеличению экспозиции ингибитора фосфодиэстеразы, поэтому следует рассматривать вопрос о снижении дозы силденафила, тадалафила или варденафила.

Теофиллин, карбамазепин

Результаты клинических исследований показали, что существует незначительное, но статистически значимое (p≤0,05) увеличение концентрации теофиллина или карбамазепина в плазме крови при их одновременном применении с кларитромицином..

Тольтеродин

Тольтеродин, главным образом, метаболизируется 2D6-изоформой цитохрома Р450 (CYP2D6). Однако у пациентов без CYP2D6 метаболизм происходит через CYP3A и угнетение CYP3A приводит к значительному повышению плазменной концентрации тольтеродина. У таких пациентов снижение дозы тольтеродина может потребоваться при его применении с ингибиторами CYP3A, такими как кларитромицин.

Триазолбензодиазепины (например, альпразолам, мидазолам, триазолам)

При применении мидазолама с таблетками кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) AUC мидазолама увеличивалась в 2,7 раза после введения мидазолама. При применении мидазолама с кларитромицином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента для своевременного корректирования дозы. При оромукозному пути введения мидазолама, при котором пресистемная элиминация препарата может исключаться, вероятно, будет наблюдаться взаимодействие вроде того, что наблюдается при внутривенном введении мидазолама, но не при пероральном. Следует соблюдать таких же мер предосторожности при применении других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A, включая триазолам и альпразолам. Для бензодиазепинов, элиминация которых не зависит от CYP3A (темазепам, нитразепам, лоразепам), развитие клинически значимого взаимодействия с кларитромицином маловероятно.

Существуют сообщения о лекарственном взаимодействии и развитии побочных явлений со стороны ЦНС (такие как сонливость и спутанность сознания) при одновременном применении кларитромицина и триазолама. Следует наблюдать за пациентом, учитывая возможное усиление фармакологических эффектов со стороны ЦНС.

Другие виды взаимодействий

Колхицин

Колхицин является субстратом CYP3A и P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин и другие макролиды способны подавлять CYP3A и Pgp. При одновременном применении кларитромицина и колхицина угнетение Pgp и CYP3A кларитромицином может привести к повышению экспозиции колхицина. Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Дигоксин

Дигоксин считается субстратом P-гликопротеина (Pgp). Известно, что кларитромицин может подавлять Pgp. При одновременном применении подавления Pgp может привести к повышению экспозиции дигоксина. Во время постмаркетингового наблюдения сообщалось о повышении концентрации дигоксина в сыворотке крови пациентов, принимавших кларитромицин вместе с дигоксином. У некоторых пациентов развились признаки дигиталисной токсичности, в том числе потенциально летальные аритмии. Следует тщательно контролировать концентрацию дигоксина в сыворотке крови пациентов при его применении с кларитромицином.

Зидовудин

Одновременное применение таблеток кларитромицина немедленного высвобождения и зидовудина в ВИЧ-инфицированных пациентов может вызвать снижение равновесной концентрации зидовудина в сыворотке крови. Кларитромицин может препятствовать абсорбции перорального зидовудина при одновременном приеме, этого в значительной степени можно избежать, соблюдая 4-часовой интервал между приемами кларитромицина и зидовудина. О таком взаимодействии при применении суспензии кларитромицина и зидовудина или дидеоксиназину у ВИЧ-инфицированных детей не сообщалось.

Фенитоин и вальпроат

Существуют сообщения о взаимодействии ингибиторов CYP3A, включая кларитромицин, с лекарственными средствами, которые не считаются такими, которые метаболизируются CYP3A (например, фенитоин и вальпроат). Рекомендуется определение уровней данных лекарственных средств в сыворотке крови при одновременном назначении их с кларитромицином. Сообщалось о повышении их уровней в сыворотке крови.

Гидроксихлорохин и хлорохин

Кларитромицин следует применять с осторожностью пациентам, получающим лекарственные средства, удлиняющие интервал QT, из-за существования риска сердечной аритмии и серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

Кортикостероиды

Нужно соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с системными или ингаляционными кортикостероидами, которые преимущественно метаболизируются CYP3A, поскольку может увеличиваться системное влияние кортикостероидов. В случае одновременного применения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления побочных реакций системных кортикостероидов.

Двусторонне направленные лекарственные взаимодействия

Атазанавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг дважды в день) с атазанавиром (400 мг один раз в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, приводит к увеличению экспозиции кларитромицина в 2 раза и уменьшению экспозиции 14-ОН-кларитромицина на 70% с увеличением AUC атазанавира на 28%. Поскольку кларитромицин обладает широким терапевтическим диапазоном, нет необходимости в снижении дозы для пациентов с нормальной функцией почек. Дозу кларитромицина необходимо снизить на 50% для пациентов с CL_CR 30-60 мл/мин и на 75% – для пациентов с CL_CR <30 мл/мин, используя соответствующую форму выпуска кларитромицина. Дозы кларитромицина, выше 1000 мг в день, не следует применять вместе с ингибиторами протеазы.

Блокаторы кальциевых каналов

Из-за риска артериальной гипотензии с осторожностью следует применять кларитромицин одновременно с блокаторами кальциевых каналов, метаболизируются CYP 3A4 (например, с верапамилом, амлодипином, дилтиазем). При взаимодействии могут повышаться плазменные концентрации как кларитромицина, так и блокаторов кальциевых каналов. У пациентов, получавших кларитромицин вместе с верапамилом, наблюдались артериальная гипотензия, брадиаритмии и лактоацидоз.

Итраконазол

Кларитромицин и итраконазол являются субстратами и ингибиторами CYP3A, в связи с чем, кларитромицин может повышать плазменный уровень итраконазола и наоборот. При применении итраконазола вместе с кларитромицином пациенты должны находиться под наблюдением для выявления проявлений или симптомов усиленного или пролонгированного фармакологического эффекта.

Саквинавир

Одновременное применение кларитромицина (500 мг 2 раза в день) с саквинавиром (мягкие желатиновые капсулы, 1200 мг 3 раза в день), которые являются субстратами и ингибиторами CYP3A, у 12 здоровых добровольцев приводило к увеличению AUC равномерного состояния на 177% и C_max на 187% по сравнению с применением только саквинавира. При этом AUC и C_max кларитромицина увеличивались примерно на 40% по сравнению с применением только кларитромицина. Нет необходимости в корректировке доз, если оба лекарственных средства применяются одновременно в течение ограниченного промежутка времени и в вышеуказанных дозах и лекарственных формах. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением мягких желатиновых капсул могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при применении саквинавира в форме твердых желатиновых капсул. Результаты исследования лекарственного взаимодействия с применением только саквинавира могут не соответствовать эффектам, которые наблюдаются при терапии саквинавиром/ритонавиром. Когда саквинавир применяют вместе с ритонавиром, необходимо учитывать возможные эффекты ритонавира на кларитромицин (см. выше).

 

Особенности применения.

Применение любой антимикробной терапии, в т.ч. кларитромицина, для лечения инфекции H. pylori может привести к возникновению микробной резистентности.

Кларитромицин не следует назначать беременным женщинам без тщательной оценки соотношения пользы/риска, особенно в I триместре беременности.

Длительное или повторное применение кларитромицина может привести к развитию суперинфекции, вызванной нечувствительными к препарату микроорганизмами. При возникновении суперинфекции следует прекратить применение кларитромицина и начать соответствующую терапию.

Поскольку кларитромицин метаболизируется в печени и выводится главным образом через печень и почками, следует с особой осторожностью применять препарат пациентам с нарушениями функции печени, умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек и пациентам пожилого возраста (в возрасте от 65 лет).

С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

При применении кларитромицина сообщалось о нарушении функции печени, включая повышенный уровень печеночных ферментов, и о гепатоцеллюлярном и/или холестатическом гепатите с желтухой или без нее. Данное нарушение функции печени может быть в тяжелой форме, но обычно оно обратимо. В некоторых случаях сообщалось о печеночной недостаточности с летальным исходом, которая, в основном, была ассоциирована с серьезными основными болезнями и/или сопутствующим медикаментозным лечением. Необходимо немедленно прекратить применение кларитромицина при возникновении таких проявлений и симптомов гепатита, как анорексия, желтуха, потемнение мочи, зуд или боль в области живота.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, в том числе макролидов сообщалось о развитии псевдомембранозного колита от умеренного до угрожающего жизни. О развитии диареи от легкой степени тяжести до псевдомембранозного колита с летальным исходом, вызванного Clostridium difficile (CDAD), сообщалось при применении практически всех антибактериальных препаратов, в том числе кларитромицина. Терапия антибактериальными препаратами нарушает нормальную микрофлору кишечника, что может привести к чрезмерному росту Clostridium difficile. Следует всегда помнить о возможности развития диареи, вызванной Clostridium difficile, у всех пациентов с диареей после применения антибиотиков. Кроме того, необходимо тщательно собирать анамнез, поскольку о развитии диареи, вызванной Clostridium difficile сообщалось даже через 2 месяца после применения антибактериальных препаратов. В случае возникновения псевдомембранозного колита необходимо прекратить лечение кларитромицином независимо от показаний, по которым он был назначен. Необходимо провести микробиологическое исследование и начать соответствующее лечение. Следует избегать препаратов, подавляющих перистальтику.

Колхицин

Сообщалось о развитии колхициновой токсичности (в том числе с летальным исходом) при совместном применении кларитромицина и колхицина, особенно у пациентов пожилого возраста, в том числе на фоне почечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Совместное применение кларитромицина с колхицином пациентам с почечной или печеночной недостаточностью противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

С осторожностью следует применять одновременно кларитромицин и триазолбензодиазепины, например триазолам, внутривенный мидазолам (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сердечнососудистые осложнения

Пролонгация сердечной реполяризации и интервала QT, что свидетельствует о риске развития сердечной аритмии и torsades de pointes, наблюдалось при лечении макролидами, включая кларитромицин (см. раздел «Побочные реакции»). Поскольку нижеприведенные ситуации могут привести к повышенному риску желудочковых аритмий (включая torsades de pointes), кларитромицин следует с осторожностью применять нижеуказанным группам пациентов.

• - Пациенты с ишемической болезнью сердца, тяжелой сердечной недостаточностью, нарушениями проводимости или клинически значимой брадикардией.
• - Пациенты с нарушениями электролитного баланса (см. раздел «Противопоказания»).
• - Пациенты, которые одновременно принимают другие препараты, которые ассоциируются с пролонгацией интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение кларитромицина с астемизолом, цизапридом, пимозидом и терфенадином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Кларитромицин нельзя применять пациентам с врожденной или установленной приобретенной пролонгацией интервала QT или с желудочковой аритмией в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»). 

Эпидемиологические исследования, изучающие риск развития неблагоприятных сердечнососудистых последствий при применении макролидов, показали изменчивые результаты. В процессе некоторых наблюдательных исследований выявлен редкий краткосрочный риск развития аритмии, инфаркта миокарда и летального исхода от сердечнососудистых заболеваний, связанный с применением макролидов, включая кларитромицин. Учет этих результатов следует сопоставлять с преимуществами лечения при назначении кларитромицина.

Пневмония

Учитывая то, что у Streptococcus pneumoniae развивается резистентность к макролидам, важно проводить тест на чувствительность при назначении кларитромицина для лечения внебольничной пневмонии. В случае госпитальной пневмонии кларитромицин нужно применять в комбинации с другими соответствующими антибиотиками.

Инфекции кожи и мягких тканей легкой и средней степени тяжести

Эти инфекции чаще всего вызваны микроорганизмами Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, которые могут быть резистентным к макролидам. Поэтому важно проводить тест на чувствительность. Если невозможно применить бета-лактамные антибиотики (например, в случае аллергии), то в качестве препаратов первого выбора можно применять другие антибиотики, например клиндамицин. На сегодня макролиды играют роль только в лечении некоторых инфекций кожи и мягких тканей (таких как инфекции, вызванные Corynebacterium minutissimum, acne vulgaris, Рожистое воспаление) и в ситуациях, когда нельзя применять лечение пенициллинами.

В случае развития тяжелых острых реакций гиперчувствительности, таких как анафилактический шок, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром, болезнь Шенлейна-Геноха, терапию кларитромицином следует немедленно прекратить и сразу же начать соответствующее лечение.

Кларитромицин следует применять с осторожностью при одновременном назначении с индукторами фермента цитохрома СYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует обратить внимание на возможность перекрестной резистентности между кларитромицином и другими макролидами, а также линкомицином и клиндамицином.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины)

Одновременное применение кларитромицина с ловастатином или симвастатином противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Следует с осторожностью назначать кларитромицин одновременно с другими статинами. Сообщалось о развитии рабдомиолиза у пациентов при совместном применении кларитромицина и статинов. Необходим мониторинг пациентов по выявлению признаков и симптомов миопатии. В случае, когда одновременного применения кларитромицина со статинами избежать невозможно, рекомендуется назначать наименьшую зарегистрированную дозу статина. Возможно применение статина, который не зависит от метаболизма CYP3A (например, флувастатина) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пероральные гипогликемические средства / инсулин

Одновременное применение кларитромицина и пероральных гипогликемических средств (например, производных сульфонилмочевины) и/или инсулина может вызвать выраженную гипогликемию. Рекомендуется тщательный мониторинг уровня глюкозы.

Пероральные антикоагулянты

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кларитромицина с пероральными антикоагулянтами прямого действия, такими как дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, особенно пациентам с высоким риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При совместном применении кларитромицина с варфарином существует риск возникновения серьезного кровотечения, повышения показателя МНС (международное нормализованное соотношение) и протромбинового времени. Необходимо постоянно контролировать показатель МНС и протромбиновое время пока пациенты получают одновременно кларитромицин и пероральные антикоагулянты.

Вспомогательные вещества.

Препарат содержит лактозу, поэтому для пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять препарат.

Таблетки АЗИКЛАР 500 содержат краситель тартразин (Е 102), который может вызвать аллергические реакции.

 

Применение в период беременности или кормления грудью.

Безопасность применения кларитромицина в период беременности не установлена. Опираясь на результаты проведенных исследований на животных, и опыт применения у людей, возможность вредного влияния на развитие эмбриона и плода не может быть исключена.  Некоторые обсервационные исследования, в которых оценивалось влияние кларитромицина во время первого или второго триместра беременности установили повышенный риск невынашивания беременности по сравнению с отсутствием антибактериальной терапии или использования других антибактериальных средств в этот же период. Доступные эпидемиологические исследования риска возникновения врожденных пороков развития при применении макролидов, включая кларитромицин во время беременности, показали противоречивые результаты.

Кларитромицин не следует применять в период беременности без тщательной оценки соотношения польза/риск.

Кларитромицин проникает в грудное молоко человека в небольших количествах. Было установлено, что количество кларитромицина, что употребляет младенец, который находится исключительно на грудном вскармливании, составляет примерно 1,7% от дозы для матери с поправкой на её вес.

 

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Данные о влиянии отсутствуют. Однако при управлении автотранспортом или другими механизмами следует учитывать возможное возникновение побочных реакций со стороны нервной системы, таких как судороги, головокружение, вертиго, галлюцинации, спутанность сознания, дезориентация.

 

Способ применения и дозы.

Таблетки следует принимать целиком (не измельчать, не жевать), запивая жидкостью. Употребление пищи практически не влияет на абсорбцию препарата, но может слегка замедлять этот процесс.

Взрослым и детям старше 12 лет рекомендуемая доза составляет 250 мг кларитромицина каждые 12 часов; при тяжелых инфекциях дозу можно повысить до 500 мг каждые 12 часов.

Обычно курс лечения составляет 6-14 дней. Продолжительность лечения зависит от течения заболевания и определяется врачом индивидуально для каждого пациента.

Лечение одонтогенных инфекций.

Рекомендуемая доза составляет 250 мг каждые 12 часов в течение 5 дней.

Применение пациентам с микобактериальной инфекцией.

Начальная доза составляет 500 мг 2 раза в день. Если в течение 3-4 недель лечения не наблюдается улучшения клинических признаков или бактериологических показателей, доза кларитромицина может быть повышена до 1000 мг 2 раза в день.

Лечение диссеминированных инфекций, вызванных MAC, у больных СПИДом продолжается столько, сколько длится клиническая и микробиологическая эффективность препарата, имеющего медицинское подтверждение. Кларитромицин можно применять в комплексе с другими антимикобактериальными средствами.

Эрадикация H. pylori у пациентов с язвой двенадцатиперстной кишки (взрослые).

Тройная терапия (7-10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в день следует применять вместе с амоксициллином 1000 мг 2 раза в день и омепразолом 20 мг в день в течение 7-10 дней.

Тройная терапия (10 дней)

Кларитромицин (500 мг) 2 раза в день, ланзопразол 30 мг 2 раза в день и амоксициллин 1000 мг 2 раза в день в течение 10 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в день вместе с омепразолом 40 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней, далее омепразол 20 мг или 40 мг 1 раз в день внутрь в течение следующих 14 дней.

Двойная терапия (14 дней)

Кларитромицин (500 мг) 3 раза в день вместе с ланзопразолом 60 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней. Может потребоваться дальнейшее подавление секреции соляной кислоты для уменьшения проявлений язвы.

Кларитромицин также применяли в следующих терапевтических схемах:

кларитромицин + тинидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + метронидазол и омепразол или ланзопразол;

кларитромицин + тетрациклин, висмута субсалицилат и ранитидин;

кларитромицин + амоксициллин и ланзопразол;

кларитромицин + ранитидин и висмута цитрат.

Применение у пациентов пожилого возраста: как для взрослых.

Применение пациентам с почечной недостаточностью для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) общая суточная доза должна быть уменьшена наполовину, то есть 250 мг 1 раз в день или 250 мг 2 раза в день при тяжелых инфекциях. У таких пациентов продолжительность лечения не должна превышать 14 дней.

 

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет. Применение таблеток кларитромицина детям в возрасте до 12 лет не изучалось. Детям этого возраста применяют препарат в форме суспензии.

 

Передозировка.

Симптомы. Передозировка кларитромицина может вызвать появление симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта. У одного пациента с биполярным психозом в анамнезе, который принял 8 граммов кларитромицина, развились нарушения ментального статуса, параноидальное поведение, гипокалиемия и гипоксемия.

Лечение: Побочные реакции, сопровождающие передозировку, следует лечить с помощью немедленного промывания желудка и симптоматической терапии. Как и в отношении других макролидов, маловероятно, чтобы гемодиализ или перитонеальный диализ существенно изменяли уровень кларитромицина в сыворотке крови.

 

Побочные реакции.

Частыми и распространенными побочными реакциями при лечении кларитромицином взрослых и детей является боль в животе, диарея, тошнота, рвота и изменение вкуса. Данные побочные реакции обычно незначительно выражены и согласуются с известным профилем безопасности макролидных антибиотиков.

Ниже представлены побочные реакции, возникшие во время клинических исследований и при постмаркетинговом применении различных лекарственных форм и дозировок кларитромицина, в том числе таблеток немедленного высвобождения. Побочные реакции, которые, по крайней мере, могут быть связаны с кларитромицином, распределены по системам органов и по частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до ˂1/10), редко (≥1/1000 до ˂1/100) и с неизвестной частотой* (побочные реакции из постмаркетингового наблюдения; из имеющихся данных частоту определить невозможно). В рамках каждой группы побочные реакции представлены в порядке убывания степени тяжести проявлений, при условии, если тяжесть удалось оценить.

Инфекции и инвазии: нечасто – целюлит¹, кандидоз, гастроентерит², инфекция³, вагинальная инфекция; с неизвестной частотой –  псевдомембранозный колит, рожистое воспаление.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто – лейкопения, нейтропения⁴, тромбоцитемия³, еозинофилия⁴; с неизвестной частотой – агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: нечасто – анафилактоидные реакции¹, гиперчувствительность; с неизвестной частотой – анафилактические реакции, ангионевротический отек.

Со стороны метаболизма и питания: нечасто – анорексия, снижение аппетита; с неизвестной частотой – гипогликемия.

Со стороны психики: часто – бессонница нечасто – тревожность, нервознисть³; с неизвестной частотой – психозы, спутанность сознания, деперсонализация, депрессия, дезориентация, галлюцинации, кошмарные сновидения, мания.

Со стороны ЦНС: часто – дисгевзия (нарушение вкусовой чувствительности), головная боль, извращение вкуса; нечасто – потеря сознания¹, дискинезия¹, головокружение, сонливость, тремор; с неизвестной частотой – судороги, агевзия (потеря вкусовой чувствительности), паросмия, аносмия, парестезии.

Со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – вертиго, ухудшение слуха, шум в ушах; с неизвестной частотой – потеря слуха.

Кардиальные нарушения: нечасто – остановка серця¹, фибрилляция передсердь¹, пролонгация интервала QT, екстрасистоли¹, сердцебиение; с неизвестной частотой – torsades de pointes, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков.

Сосудистые нарушения: часто – вазодилатация¹; с неизвестной частотой – кровоизлияние.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто – астма¹, носовая кровотеча², эмболия сосудов легенив¹.

Со стороны пищеварительной системы: часто – диарея, рвота, диспепсия, тошнота, боль в животе; нечасто – езофагит¹, гастроэзофагеальная рефлюксная хвороба², гастрит, прокталгия², стоматит, глоссит, вздутие живота⁴, запор, сухость во рту, отрыжка, метеоризм; с неизвестной частотой – острый панкреатит, изменение цвета языка, изменение цвета зубов.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто – отклонение от нормы функциональных тестов печени; нечасто – холестаз⁴, гепатит⁴, повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ⁴; с неизвестной частотой - печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярная желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, гипергидроз; нечасто - буллезный дерматит¹, зуд, крапивница, макулопапулезная висип³; с неизвестной частотой – синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, медикаментозная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS), акне, болезнь Шенляйна-Геноха.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: нечасто – мышечные спазми³, скелетно-мышечная ригиднисть¹, миалгия²; с неизвестной частотой – рабдомиолиз^2**, миопатия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – повышение уровня креатинина крови¹, повышение мочевины крови¹; с неизвестной частотой – почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто – флебит в месте введення¹; часто – боль в месте введення¹, воспаление в месте введення¹; нечасто – нездужання⁴, гарячка³, астения, боль в грудях⁴, озноб⁴, усталось⁴.

Лабораторные исследования: нечасто – изменение соотношения альбумин глобулин¹, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови⁴, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови⁴; с неизвестной частотой – повышение МНС, увеличение протромбинового времени, изменение цвета мочи.

* Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольно и величина популяции пациентов не установлена, не всегда можно точно установить их частоту или причинную связь с приемом препарата. Общий опыт применения кларитромицина составляет более 1 миллиарда пациенто-дней.

** В некоторых сообщениях о рабдомиолизе кларитромицин был назначен одновременно с другими лекарственными средствами, о которых известно, что они ассоциируются с рабдомиолизом (такие как статины, фибраты, колхицин или аллопуринол).

^1,2,3,4 Об этих побочных реакциях сообщалось только при применении препарата в форме: 1 - лиофилизированного порошка для приготовления раствора для инфузий, 2 - таблеток пролонгированного действия, 3 - суспензии, 4 - таблеток немедленного высвобождения.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Пациенты с нарушениями иммунной системы.

У больных СПИДом и других пациентов с нарушениями иммунной системы, которые применяли высокие дозы кларитромицина дольше, чем рекомендовано для лечения микобактериальных инфекций, не всегда можно отличить побочные реакции, связанные с применением препарата, и симптомы основного или сопутствующих заболеваний.

У взрослых пациентов, получавших кларитромицин в дозе 1000 мг, наиболее частыми побочными эффектами были тошнота, рвота, изменение вкуса, боль в животе, диарея, сыпь, вздутие живота, головная боль, запор, нарушение слуха, повышение содержания АЛТ и АСТ в сыворотке крови. Также возникали одышка, бессонница и сухость во рту.

У данных пациентов с нарушением иммунной системы проводили оценку лабораторных показателей, анализируя показатели, выходящие за пределы значительного аномального уровня (т.е. крайней верхней или нижней границы) для определенного теста. По этому критерию у 2-3% таких пациентов, принимавших 1000 мг кларитромицина в сутки, наблюдалось значительное аномальное повышение уровня АЛТ и АСТ и аномальное снижение количества лейкоцитов и тромбоцитов в крови. У менее процента пациентов наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Оно позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении этого лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

 

Срок годности. 3 года.

 

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

 

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере; по 1 блистера в картонной коробке.

 

Категория отпуска. По рецепту.

 

Производитель.

Фламинго Фармасьютикалс Лтд.

 

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

Е-28, Опп. Фаер Бригейд, М.И.Д.С., Талоджа, Район Райгад, Махараштра, ИН - 410208, Индия.

 

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

 

Местонахождение заявителя и/или представителя заявителя

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

 

Дата последнего посещения. 31.07.2024