ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

 

ЦЕФОТРИН®

(CEFOTRINE)

 

Состав

Действующее вещество: цефепим гидрохлорид Ф.США эквивалентный цефепиму;

1 флакон содержит цефепима гидрохлорид Ф.США эквивалентный цефепиму - 1 г

Вспомогательные вещества: L-аргинин.

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическая группа.

Антибактериальные средства для системного применения. β-лактамные антибиотики. Цефалоспорины четвертого поколения. Код АТХ: J01D E01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки и имеет широкий спектр действия относительно различных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Цефепим высокостойкий к гидролизу большинством b-лактамаз, имеет малое сродство касательно b-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Цефепим активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы Staphylococcus aureus и Staphylococcus epidermidis (включая их штаммы, продуцирующие b-лактамазы) другие штаммы стафилококков, включая S. hominis, S.saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы В); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину - МПК от 0,1 до 1 мкг/мл) другие b гемолитические стрептококки (группы C, G, F), S. bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. Большинство штаммов энтерококков, например, Enterecoccus faecalis, и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентные к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим;

Грамотрицательные аэробы Pseudomonas spp., включая P. aeruginosa, P. putida, P. stutzeri; Escherichia coli, Klebsiella spp., включая K. pneumoniae, K. oxytoca, K. ozaenae; Enterobacter spp., включая E. cloacae, E. aerogenes, E. sakazakii; Proteus spp., включая P. mirabilis, P. vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffi) Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga spp.; Citrobacter spp., включая C. diversus, C. freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) H. parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella spp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие b-лактамазы) N. meningitidis; Pantoea agglomerans (известный как Enterobacter agglomerans) Providencia spp. (включая P. rettgeri, P. stuartii) Salmonella spp.; Serratia (включая S. marcescens, S.liquefaciens) Shigella spp.; Yersinia enterocolitica. Цефепим не активен относительно многих штаммов Xanthomonas maltophilia и Pseudomonas   maltophilia;

Анаэробы: Bacteroides spp., включая B. melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium spp.; Mobiluncus spp.;Peptostreptococcus spp.; Veillonella spp., а также относительно Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.цефепимнеобладаетактивностью.

Фармакокинетика.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин через разное время после однократного и внутримышечного введения приведены в таблице.

Средние концентрации цефепима в плазме крови (мкг/мл) при внутривенном (в/в) и внутримышечном (в/м) введении

Доза цефепима	0,5 часа	1 час	2 часа	4 часа	8 часов	12 часов
1 г в / в	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
1 г в / м	14,8	25,9	26,3	16,0	4,5	1,4

 

В моче, желчи, перитонеальной жидкости, слизистом секрете бронхов, мокроте, простате, аппендиксе и желчном пузыре также достигаются терапевтические концентрации цефепима.

В среднем период полувыведения цефепима из организма составляет около 2 часов. У здоровых добровольцев, получавших дозы до 2 г с интервалом 8 часов в течение 9 дней, не наблюдалась кумуляция препарата в организме.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N-метилпирролидина. Средний общий клиренс составляет 120 мл/мин. Цефепим выделяется почти исключительно за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем клубочковой фильтрации (средний почечный клиренс - 110 мл/мин). В моче появляется примерно 85% введенной дозы в виде неизмененного цефепима, 1% N- метилпирролидин, около 6,8% оксида N-метилпирролидина и около 2,5% эпимер цефепима. Связывание цефепима с белками плазмы составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

Несмотря на меньшую величину почечного клиренса по сравнению с молодыми больными, больным старше 65 лет с нормальной функцией почек не требуется коррекции дозы препарата.

Исследования, проведенные с участием больных с разной степенью почечной недостаточности, продемонстрировали увеличение периода полувыведения из организма. В среднем период полувыведения у больных с тяжелыми нарушениями функции почек, нуждающихся в лечении путем диализа, составляет 13 часов при гемодиализе и 19 часов - при перитонеальном диализе.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые.

Инфекции, вызванные чувствительной к препарату микрофлорой:

- инфекции дыхательных путей, в том числе пневмония, бронхит;

- инфекции кожи, подкожной клетчатки и мягких тканей

- интраабдоминальные инфекции, в том числе перитонит и инфекции желчевыводящих путей;

- гинекологические инфекции;

- септицемия.

Эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой.

Профилактика послеоперационных осложнений при интраабдоминальной хирургии.

Дети.

- пневмония;

- инфекции мочевыводящих путей, в том числе пиелонефрит;

- инфекции кожи и подкожной клетчатки;

- септицемия,

- эмпирическая терапия больных с нейтропенической лихорадкой;

- бактериальный менингит.

 

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к цефепиму или L-аргинину, а также к антибиотикам цефалоспоринового класса, пенициллинов или других β-лактамных антибиотиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

При применении больших доз аминогликозидов одновременно с препаратом Цефотрин следует внимательно следить за функцией почек из-за потенциальной нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков. Нефротоксичность отмечалась после одновременного применения других цефалоспоринов с диуретиками, такими как фуросемид.

Цефепим с концентрацией от 1 до 40 мг/мл совместим со следующими парентеральными растворами:

0,9% раствор натрия хлорида для инъекций, 5 и 10% раствор глюкозы для инъекций, раствор 6М натрия лактата для инъекций, раствор 5% глюкозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций, раствор Рингера с лактатом и 5% раствором глюкозы для инъекций.

Во избежание возможного лекарственного взаимодействия с другими препаратами, растворы цефепима (как и большинства других b лактамных антибиотиков) не следует вводить одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетромицина сульфата. В случае назначения препарата Цефотрин с указанными препаратами каждый из антибиотиков вводят по отдельности.

Влияние на результаты лабораторных тестов.

Применение цефепима может привести к ложноположительной реакции на глюкозу в моче при использовании реактива Бенедикта. Рекомендуется использовать тесты на глюкозу на основе ферментной реакции окисления глюкозы.

Особенности применения.

У пациентов с высоким риском тяжелых инфекций (например, у пациентов, имеющих в анамнезе трансплантацию костного мозга при его пониженной активности, происходящей на фоне злокачественной гемолитической патологии с тяжелой прогрессирующей нейтропенией) монотерапия может быть недостаточной, поэтому показана комплексная антимикробная терапия.

Необходимо точно определить, отмечались ли ранее у больного реакции гиперчувствительности немедленного типа на цефепим, цефалоспорины, пенициллины или другие b-лактамные антибиотики. Антибиотики следует назначать с осторожностью всем больным с любыми формами аллергии, особенно на лекарственные средства. При появлении аллергической реакции применение препарата следует прекратить. Серьезные реакции гиперчувствительности немедленного типа могут требовать применения адреналина и других форм терапии.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. Поэтому важно учитывать возможность развития этой патологии в случае возникновения диареи во время лечения Цефотрином. Возможен псевдомембранозный колит от легкой диареи до колита с летальным исходом. Легкие формы колита могут проходить после приема препарата; умеренные или тяжелые состояния могут потребовать специального лечения.

С осторожностью применять пациентам с заболеваниями пищеварительного тракта, особенно колитом.

При длительном лечении необходимо регулярно контролировать функциональные показатели печени, почек и органов гемопоэза.

Пациентам с нарушением функции почек (клиренс креатинина   <60 мл/мин) дозу цефепима следует откорректировать, чтобы компенсировать медленную скорость почечного выведения. Поскольку пролонгированные концентрации антибиотика в сыворотке крови возможны при обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью или другими состояниями, которые могут ухудшить функции почек, поддерживающую дозу нужно уменьшить при введении цефепима таким пациентам. Следует учитывать при определении следующей дозы степень нарушения функции почек, тяжесть инфекции и восприимчивости к организмам, которые вызвали инфекцию.

При применении цефепима, как и при применении других препаратов этой группы, серьезные побочные реакции, такие как преходящие энцефалопатии (спутанность сознания, в том числе угнетение сознания), миоклония, судороги и/или почечная недостаточность, наблюдались чаще у пациентов с почечной недостаточностью, получающих дозы препарата, в превышающих рекомендуемые, а также у пациентов пожилого возраста с почечной недостаточностью на фоне рекомендованных доз цефепима. Некоторые случаи случались у пациентов, получавших дозы скорректированные с учетом функции их почек. В большинстве случаев симптомы нефротоксичности были преходящие и исчезали после отмены цефепима и/или после гемодиализа.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушениями функции печени не изменена. Корректировка дозы для таких больных не требуется.

Применение антибактериальных средств влечет за собой изменение нормальной микрофлоры толстого кишечника и может привести к разрастанию клостридий. Исследования показывают, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является основной причиной антибиотико-ассоциированного колита. После подтверждения диагноза псевдомембранозного колита необходимо принять терапевтические мероприятия. Псевдомембранозный колит средней степени тяжести может проходить после отмены препарата. В случае умеренной и тяжелой степеней необходимо рассмотреть целесообразность применения жидкостей и электролитов, пополнение белков и применения антибактериального препарата, эффективного в отношении Clostridium difficile.

Предостережения.

Маловероятно, что назначение Цефепима при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции или профилактическое применение будет полезным, ввиду того, что это может увеличить риск появления бактерий, невосприимчивых к данному лекарственному средству. Длительное применение Цефепима (как и других антибиотиков) может привести к развитию суперинфекции. Необходимо проводить повторную проверку состояния пациента. В случае развития суперинфекции необходимо принять адекватные меры.

Многие цефалоспорины, включая Цефепим, ассоциируются со снижением активности протромбина. В группу риска входят пациенты с нарушением функции печени или почек, пациенты, которые плохо питаются, а также те, которые проходят длительный курс антимикробной терапии. Необходимо контролировать протромбин у пациентов группы риска и в случае необходимости назначать витамин К.

В период применения Цефепима могут быть получены положительные результаты прямого теста Кумбса, при  проведении гематологических или трансфузионных процедур, при определении группы крови перекрестным способом, при проведении антиглобулинового теста или в ходе теста Кумбса для новорожденных, матери которых получали антибиотики группы цефалоспоринов до родов. Следует учитывать, что положительный тест Кумбса может быть результатом применения препарата.

Применяя детям лидокаин как растворитель, следует принимать во внимание информацию по безопасности лидокаина.

Было доказано, что L-аргинин изменяет метаболизм глюкозы и одновременно увеличивает уровень калия в сыворотке крови при применении доз, в 33 раза превышают максимальную рекомендованную дозу Цефепима. Эффекты при более низких дозах на данный момент неизвестны.

Утилизация.

Поступления лекарственного средства во внешнюю среду следует свести к минимуму. Следует избегать попадания лекарственного средства в канализационную систему или бытовые отходы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Адекватных и хорошо контролируемых исследований при участии беременных женщин не проводили, поэтому Цефотрин в период беременности можно назначать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Цефотрин проникает в грудное молоко в очень небольшом количестве, однако во время лечения препаратом кормление грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Учитывая возможность влияния препарата на центральную нервную систему, рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и работы с точными механизмами во время применения Цефотрина.

Способ применения и дозы.

Обычная дозировка для взрослых составляет 1 г, вводить внутривенно или внутримышечно с интервалом в 12 .часов Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней. Тяжелые инфекции могут потребовать более длительного лечения.

Однако дозировка и путь введения варьируют в зависимости от чувствительности микроорганизмов-возбудителей, степени тяжести инфекции, а также функционального состояния почек больного.

 

Рекомендации по дозировке препарата Цефотрин для взрослых приведены в таблице.

Степень тяжести инфекции	Доза и способ введения	Частота
Инфекции мочевыводящих путей легкой и средней тяжести	500 мг - 1 г внутривенно или внутримышечно	Каждые 12 часов
Другие инфекции легкой и средней тяжести	1 г внутривенно или внутримышечно	Каждые 12 часов
Тяжелые инфекции	2 г	Каждые 12 часов
Очень тяжелые и угрожающие жизни инфекции	2 г	Каждые 8 часов

 

Для профилактики развития инфекций при проведении хирургических вмешательств.

За 60 минут до начала хирургической операции взрослым вводить 2 г препарата в течение 30 минут. После этого вводить дополнительно 500 мг метронидазола внутривенно. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Цефотрин. Систему для инфузии перед введением метронидазола следует промыть.

Во время длительных (более 12 часов) хирургических операций через 12 часов после первой дозы рекомендуется повторное введение такой же дозы препарата Цефотрин с последующим введением метронидазола.

Нарушение функции почек. У больных с нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) дозу препарата Цефотрин необходимо откорректировать.

Рекомендуемые дозы цефепима для взрослых

Клиренс  креатинина (мл/мин)	Рекомендуемые дозы
> 50	Обычная дозировка соответствующая тяжести инфекции (см. Предыдущую таблицу), корректировка дозы не нужна
	2 г каждые 8 часов	2 г каждые 12 часов	1 г каждые 12 часов	500 мг каждые 12 часов
30-50	Корректировка дозы в соответствии с клиренсом креатинина
	2 г каждые 12 часов	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
11-29	2 г каждые 24 часа	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа
£ 10	1 г каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа	250 мг каждые 24 часа
Гемодиализ	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа	500 мг каждые 24 часа

Если известна только концентрация креатинина в сыворотке крови, то клиренс  креатинина можно определять по следующей формуле:

Мужчины:

                                                        масса тела (кг) ´ (140 - возраст)

Клиренс  креатинина (мл/мин) = ----------------------------------------------------

                                                      72 ´ креатинин сыворотки (мг/дл)

женщины:

Клиренс  креатинина (мл/мин) = вышеприведенное значение ´ 0,85.

 

При гемодиализе за 3 часа из организма выделяется примерно 68% от дозы препарата. После завершения каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную начальной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно применять в начальных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом 48 часов.

Дети в возрасте от 1 до 2 месяцев. Назначать только по жизненным показаниям в дозе 30 мг/кг массы тела каждые 12 или 8 часов, в зависимости от тяжести инфекции. Состояние детей с массой тела до 40 кг, получающих лечение Цефотрином, нужно постоянно контролировать.

Детям при нарушении функции почек рекомендуется снижение дозы или увеличение интервала между приемами.

Расчет показателей клиренса креатинина у детей

 

                                                                    0,55 ´ рост (см)

Клиренс  креатинина (мл/мин/1,73м²) = ---------------------------------

                                                              сывороточный креатинин (мг/дл)

 

или

 

                                                                               0,52 ´ рост (см)

Клиренс  креатинина (мл/мин/1,73м²) = ----------------------------------------------------- - 3,6

                                                                       сывороточный креатинин (мг/дл)

Дети в возрасте от 2 месяцев. Максимальная доза для детей не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Рекомендуемая доза для детей с массой тела до 40 кг, в случае осложненных или неосложненных инфекций мочевых путей (включая пиелонефрит), при неосложненных инфекциях кожи, пневмонии, а также в случае эмпирического лечения фебрильной нейтропении составляет 50 мг/кг каждые 12 часов (больным фебрильной нейтропенией и бактериальным менингитом - каждые 8 часов). Обычная продолжительность лечения составляет 7-10 дней, тяжелые инфекции могут требовать более длительного лечения.

Детям с массой тела 40 кг и более Цефотрин следует назначать как взрослым.

Введение препарата. Цефотрин можно вводить внутривенно или с помощью глубокой внутримышечной инъекции в большую мышечную массу (например, в верхний наружный квадрант ягодичной мышцы - gluteus maximus).

Введение. Внутривенный путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

При внутривенном способе введения Цефотрин следует растворить в стерильной воде для инъекций, в 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в приведенной ниже таблице. Вводить медленно в течение 3-5 минут или через систему для внутривенного введения.

Внутримышечное введение. Цефотрин можно растворять в стерильной воде для инъекций, 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5% или 1 % растворе лидокаина гидрохлорида в концентрациях, приведенных ниже в таблице.

При применении лидокаина в качестве растворителя следует перед введением сделать пробу на его переносимость.

  

Путь введения	Объем раствора для разведения (мл)	Объем полученного раствора (мл)	Приблизительная концентрация цефепима (мг/мл)
Внутривенное введение: 1 г / флакон	10	11,4	90
Внутримышечное введение: 1 г / флакон	3	4,4	230

 

Как и другие лекарственные средства, применяемые парентерально, приготовленные растворы препарата перед введением необходимо проверять на отсутствие механических включений.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя (возбудителей) и определения чувствительности к Цефотрину следует сделать соответствующие микробиологические исследования. Однако Цефотрин можно применять как монотерапию еще до идентификации микроорганизма-возбудителя, так как он обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. У больных с риском смешанной аэробно-анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции до идентификации возбудителя можно начинать лечение препаратом Цефотрин в комбинации с препаратом, влияющим на анаэробы.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 месяца.

Передозировки.

Симптомы: в случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек, усиливаются проявления побочного действия. Симптомы передозировки включают энцефалопатию, галлюцинации, нарушения сознания, ступор, кому, миоклонию, эпилептоформные приступы, нейромышечную возбудимость.

Лечение. Следует прекратить введение препарата, провести симптоматическую терапию. Применение гемодиализа ускоряет удаление Цефотрина из организма. Перитонеальный диализ – малоэффективен. Тяжелые аллергические реакции немедленного типа требуют применения адреналина и других форм интенсивной терапии.

Побочные реакции.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии, анафилактический шок, ангионевротический отек

Со стороны дыхательной системы: кашель, боль в горле, одышка, расстройства дыхания;

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тахикардия, вазодилатация;

Со стороны пищеварительного тракта: тошнота, рвота, диспепсия, кандидоз ротовой полости, изменение ощущения вкуса, диарея, колит (в том числе псевдомембранозный), боль в животе, запор.

Со стороны нервной системы: головная боль, бессонница, беспокойство, судороги, головокружение, парестезия, эпилептоформные приступы;

Со стороны пищеварительной системы: гепатит, холестатическая желтуха;

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, зуд, крапивница;

Со стороны репродуктивной системы: генитальный зуд, кандидоз ;

Другие: астения, потливость, лихорадка, вагинит, эритема, боль в груди, боль в спине, периферические отеки.

Локальные реакции в месте введения препарата:

при внутривенном - флебит и воспаление;

при внутримышечном - боль, воспаление.

Постмаркетинговые исследования:

- энцефалопатии (потеря сознания, галлюцинации, ступор, кома), эпилептоформные приступы, миоклония, почечная недостаточность;

- анафилаксия, в том числе анафилактический шок, транзиторная лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз и тромбоцитопения.

Лабораторные показатели: увеличение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение протромбинового времени или парциального тромбопластинового времени (ПТТ) и положительный результат теста Кумбса без гемолиза. Временное увеличение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки крови и транзиторная тромбоцитопения отмечались у менее 0,5% больных. Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения.

Возможные побочные реакции, характерные для антибиотиков группы цефалоспоринов: синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровотечения, нарушение функции печени, холестаз , панцитопения.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одной емкости с другими лекарственными средствами. Применять растворители, указанные в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 1 флакону с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Венус Ремедис Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хил Топ Индустриал Эстейт, Джармаджари, ЕРИР Фазе 1 (Екстен.), Батоли Калан, Бадди, Дист. Солан, Химачал Прадеш, 173205, Индия.

Заявитель.

Ананта Медикеар Лтд.

Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя.

Сьют 1, 2 Стейшн Корт, Империал Варф, Таунмед Роуд, Фулхам, Лондон, Великобритания.

Дата последнего посещения. 14.07.17.